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• Towards Rational Drug Design with AlphaFold 3

Towards Rational Drug Design with AlphaFold 3

• This is a recording from the 2024 Molecular Machine Learning conference hosted at Mila.

AlphaFold 3를 활용한 합리적 약물 설계

발표자: Max Jaderberg (Isomorphic Labs 최고 AI 책임자, Alphabet 자회사)

주요 핵심 내용:

Max Jaderberg는 Isomorphic Labs와 Google DeepMind의 협력을 통해 개발된 새로운 모델인 AlphaFold 3를 소개하며, AI 기반의 혁신적인 약물 설계 방식에 대한 비전을 제시했습니다. 그는 현재 약물 발견 과정의 여러 병목 현상을 지적하고, AlphaFold 3가 이러한 문제들을 해결하고 약물 개발의 효율성과 성공률을 획기적으로 높일 수 있는 잠재력을 강조했습니다.

1. 약물 설계 과정의 병목 현상:

• 질병 생물학 이해 및 타겟 발굴: 어떤 단백질 타겟을 조절해야 질병 상태를 효과적으로 변화시킬 수 있는지에 대한 깊이 있는 이해 부족.
• 분자 설계: 특정 타겟 단백질에 결합하여 기능을 조절하는 화학 물질(분자) 설계의 어려움.
• 화합물 품질 및 독성 평가: 설계된 분자가 인체 내에서 예상대로 작용하고, 원치 않는 부작용을 일으키지 않는지 확인하는 과정의 복잡성.
• 지식 이전 및 확장성: 특정 타겟에 대한 연구 경험과 지식을 다른 타겟 연구에 효과적으로 이전하고 확장하는 능력 부족.

2. AlphaFold 3의 목표 및 특징:

• AlphaFold 계열의 진화된 모델로, 단일 모델을 통해 단백질-단백질 복합체뿐만 아니라 DNA, RNA, 소분자 리간드, 이온, 번역 후 변형과의 복합체 구조까지 예측 가능합니다.
• 질병 관련 단백질과 분자들의 상호작용 방식을 더 깊이 이해함으로써 약물 설계자들에게 새로운 통찰력을 제공합니다.
• 약물 설계자가 화합물 설계를 컴퓨터 시뮬레이션(in silico) 환경에서 직접 테스트하고 3차원 구조 변화를 시각화하여 더욱 합리적인 설계를 가능하게 합니다.
• AlphaFold 2의 핵심 아이디어를 더욱 발전시키고 단순화했으며, 확산 모델(Diffusion Model) 아키텍처를 채택했습니다.
• 단백질-단백질, 단백질-리간드, 단백질-핵산 구조 예측에서 최첨단(State-of-the-art) 성능을 달성했습니다.
• 예측된 구조의 신뢰도(Confidence)를 함께 제공하여 결과의 정확성을 판단하는 데 도움을 줍니다.

3. AlphaFold 3의 응용 및 사례:

• 새로운 상호작용 방식 예측: 훈련 데이터에서 보지 못했던 완전히 새로운 폴딩 구조나 결합 부위를 정확하게 예측하는 능력을 보여줍니다 (예: 알로스테릭 결합 부위).
• “Undruggable” 타겟 공략: 기존 약물 설계가 어려웠던 타겟에 대한 새로운 접근 방식을 제시하고, 분자 접착제(Molecular Glue)와 같은 복잡한 결합 메커니즘을 예측합니다.
• 구조 기반 약물 설계 반복 최적화: 초기 리간드 구조에서 시작하여 점진적인 원자 추가를 통해 결합력을 강화하는 과정을 정확하게 예측하여 구조 기반 약물 설계 과정을 효율적으로 지원합니다.
• 공유 결합 예측: 입력으로 명시되지 않은 공유 결합 형성 가능성을 예측하여 더욱 정확한 복합체 구조를 제시합니다.

4. AlphaFold 3의 한계:

• 생성 모델이므로 예측된 구조의 배치(Conformation) 다양성이 제한적일 수 있으며, 훈련 데이터의 편향에 영향을 받을 수 있습니다.
• 환각(Hallucination) 현상이 발생하여 실제 존재하지 않는 구조를 예측할 수 있으며, 특히 무질서한 영역에서 그럴 가능성이 있습니다.

결론:

AlphaFold 3는 AI를 활용한 합리적 약물 설계 분야에서 획기적인 발전을 이루었으며, 기존의 약물 발견 과정의 여러 난관을 극복하고 효율성과 성공률을 높이는 데 중요한 역할을 할 것으로 기대됩니다. Isomorphic Labs는 AlphaFold 3를 실제 약물 설계 파트너십에 적극적으로 활용하며 그 가능성을 입증하고 있습니다. 다만, AI 모델로서의 inherent 한 한계를 인지하고 지속적인 연구 개발을 통해 더욱 발전시켜 나갈 필요가 있습니다.