Biomolecular Foundation Models · Research Landscape 2025–2026
RESEARCH SYNTHESIS · UPDATED 2026-07-12

Biomolecular Foundation Models

DNA·RNA·단백질·저분자·생체분자 복합체를 포괄하는 최신 Foundation Model 연구를 정의, 문제설정, 핵심개념, 방법론, 응용, 오픈 문제와 미래 연구 방향의 순서로 재구성한 기술 문서다. 모델 규모보다 범용성, 물리적 타당성, assay 문맥, 불확실성, 실험 성공률을 중심에 둔다.

2025–2026 연구 중심 DNA · RNA · Protein Structure · Dynamics Multimodal · Generative Closed-loop Discovery
00

분석 범위

생체분자 수준의 Foundation Model을 중심으로 한 연구 지도

본 문서는 2026년 7월 12일 기준으로 2025년 이후 출판되거나 공개된 논문을 중심으로 다음 범위를 다룬다.

유전체와 핵산

DNA, RNA, 전사, 스플라이싱, 조절서열, 변이 효과

단백질과 복합체

서열, 구조, 기능, dynamics, affinity, 상호작용

화합물과 멀티모달

저분자, 분자 그래프, 구조, 자연어, assay 문맥

범위 구분. Biomolecular Foundation Model은 의료영상·임상기록 중심의 biomedical foundation model보다 분자 수준에 초점을 둔다. 세포 단위 전사체를 중심으로 하는 cellular foundation model과도 구분되지만, 최신 연구는 분자–세포–조직의 경계를 연결하는 방향으로 확장되고 있다.
01

Definition

BioFM의 범용성, modality, task 범위를 정의

1.1 기본 정의

정의. Biomolecular Foundation Model은 대규모 생체분자 데이터에서 자기지도학습 또는 다중 목적 사전학습을 수행하고, 학습 당시 명시적으로 최적화하지 않은 여러 생물학적 과제에도 zero-shot, few-shot, fine-tuning 또는 조건부 생성을 통해 재사용할 수 있는 범용 모델이다.
\[ \mathcal{Z} = \{ S_{\mathrm{DNA}}, S_{\mathrm{RNA}}, S_{\mathrm{protein}}, X_{\mathrm{2D}}, X_{\mathrm{3D}}, I, F, E, C \} \]

분자 상태

  • DNA·RNA·protein sequence
  • 2D·3D structure
  • 분자 간 interaction
  • 기능과 phenotype

문맥과 진화

  • 진화적 정보
  • 세포 유형
  • 온도와 pH
  • assay protocol과 measurement context
\[ \mathbf h = F_\theta(\mathcal{Z}_{\mathrm{obs}}) \] \[ p_\theta \left( \mathcal{Z}_{\mathrm{miss}} \mid \mathcal{Z}_{\mathrm{obs}}, C \right) \]

MIMIC은 핵산, 단백질, 진화, 구조, 조절, 의미 문맥을 부분적으로 관측된 하나의 biomolecular state로 처리한다. BioMatrix는 분자·단백질의 서열, 구조, 자연어를 단일 토큰 공간과 next-token prediction으로 통합한다.

1.2 Foundation Model 여부를 판단하는 기준

\[ \text{Foundationness} = B_E+B_M+B_T+B_A+B_G \]

\(B_E\)

Entity breadth: DNA, RNA, 단백질, 저분자 등 처리 대상의 폭

\(B_M\)

Modality breadth: 서열, 구조, 기능, 자연어, assay

\(B_T\)

Task breadth: 분류, 회귀, 구조예측, 생성, 설계

\(B_A\)

Adaptation breadth: zero-shot, few-shot, fine-tuning, prompting

\(B_G\)

Generalization breadth: 새로운 종, family, scaffold, assay

AlphaGenome, Boltz-2, LucaOne, Evo 2는 모두 foundation model로 불리지만 범용성의 축이 서로 다르다. 따라서 foundation model은 단일 모델 유형이라기보다 범용성의 연속적 스펙트럼으로 이해하는 편이 정확하다.

02

Problem Definition

표현학습, 상태 완성, 조건부 설계의 통합 문제

2.1 범용 표현학습

\[ \mathcal D_{\mathrm{pre}} = \{z_1,z_2,\ldots,z_N\}, \qquad \mathcal T = \{T_1,T_2,\ldots,T_K\} \]
\[ \theta^\star = \arg\min_\theta \mathcal L_{\mathrm{pre}}(\mathcal D_{\mathrm{pre}}) \] \[ \phi_k^\star = \arg\min_{\phi_k} \mathcal L_{T_k} \left( g_{\phi_k}\circ F_{\theta^\star} \right) \]

좋은 BioFM은 사전학습 loss뿐 아니라 다음 조건을 만족해야 한다.

  • 새로운 분자와 family에 일반화한다.
  • 제한된 실험 표지로 빠르게 적응한다.
  • 서로 다른 modality의 대응관계를 학습한다.
  • 생물학적·화학적 제약을 위반하지 않는다.
  • 예측 실패 가능성과 불확실성을 표현한다.

2.2 Biomolecular State Completion

\[ \hat{\mathcal Z}_{\mathrm{miss}} = \arg\max_{\mathcal Z_{\mathrm{miss}}} p_\theta \left( \mathcal Z_{\mathrm{miss}} \mid \mathcal Z_{\mathrm{obs}},C \right) \]

서열 → 기능

DNA에서 발현, splicing, chromatin, 조절기능 예측

서열 → 구조

Protein 또는 RNA sequence에서 2D·3D structure 예측

구조 → 설계

Binding pocket이나 shape에서 단백질·ligand 생성

복합체 → 상호작용

Protein–ligand 조합에서 complex structure와 affinity 예측

2.3 조건부 설계

\[ z^\star = \arg\max_z p_\theta(z\mid y^\star,C) \]
\[ \begin{aligned} &\operatorname{Validity}(z)=1,\\ &\operatorname{Function}(z)\ge \tau_f,\\ &\operatorname{Safety}(z)\ge \tau_s,\\ &\operatorname{Novelty}(z)\ge \tau_n. \end{aligned} \]

실제 분자 설계는 다음과 같은 다중 목적 최적화다.

\[ \max_z \left[ f_{\mathrm{activity}}(z), f_{\mathrm{selectivity}}(z), f_{\mathrm{stability}}(z), -f_{\mathrm{toxicity}}(z) \right] \]
핵심 문제. 그럴듯한 서열 생성과 실험적으로 성공하는 분자 설계는 동일하지 않다. 유효성, 기능, 선택성, 안정성, 안전성, 합성 가능성을 동시에 만족해야 한다.
03

Core Concepts

생물학적 언어, 진화, 멀티모달, 구조, dynamics, 물리 기반 학습

3.1 Biological Language

DNA, RNA, 단백질은 제한된 alphabet과 긴 문맥을 갖는다는 점에서 언어와 유사하다. 그러나 생체분자의 의미는 인간의 사용 관습이 아니라 물리법칙, 진화, 세포 문맥, 실험 조건에 의해 제약된다.

DNA

4개 염기와 조절 문법, 장거리 regulatory interaction

RNA

서열, 2차 구조, splicing, chemical modification

Protein

20개 주요 아미노산, folding, 기능, 상호작용

3.2 Evolutionary Prior

\[ \Delta \ell = \log p_\theta(S_{\mathrm{mut}}) - \log p_\theta(S_{\mathrm{WT}}) \]

자연 서열은 진화적 선택을 통과한 표본이므로 language model likelihood는 생물학적 제약을 간접적으로 학습한다. 단, distal regulatory variant에서는 기능 데이터로 직접 학습한 supervised model이 더 강할 수 있다.

3.3 Central-Dogma Alignment

DNA유전체 서열과 조절문법
RNA전사, splicing, stability
Proteintranslation과 sequence
Structurefolding과 complex formation
Functioncellular phenotype와 activity

3.4 Multimodality

\[ \text{Function} = f( \text{sequence}, \text{structure}, \text{dynamics}, \text{interaction}, \text{environment} ) \]

1D

DNA, RNA, amino-acid sequence, SMILES, SELFIES

2D·3D

Base pairing, graph, contact map, atomic coordinates, surface

Semantic·Experimental

기능 주석, 논문, ontology, assay type, pH, 온도

3.5 Long-context Modeling

유전체 모델은 수십만에서 백만 염기 규모의 문맥을 처리하면서 단일 염기 변화의 효과도 구분해야 한다. 긴 문맥을 읽는 능력과 원거리 조절관계를 정확히 추론하는 능력은 구분해야 한다.

3.6 Structure-aware and Geometry-aware Learning

\[ F(RX+t)=RF(X)+t \]

3D 생체분자 모델은 회전·이동에 대해 물리적으로 일관되어야 한다. 원자 그래프, residue graph, pair representation, 거리·각도·torsion, surface, 3D token, diffusion을 사용할 수 있다.

3.7 Static Structure와 Conformational Ensemble

\[ p(X\mid S,C) \propto \exp \left( -\frac{E(X;S,C)}{k_BT} \right) \]

단백질은 하나의 고정구조가 아니라 open/closed state, allosteric transition, ligand-induced conformation, intrinsically disordered region을 포함하는 구조분포로 존재한다.

3.8 Physical Grounding

중요한 구분. Co-folding 정확도, affinity 정확도, lead-optimization 수준의 energetic resolution은 서로 다른 문제다. 그럴듯한 구조가 정확한 자유에너지와 활성으로 이어진다는 보장은 없다.

3.9 Pre-training Objectives

Masked Modeling
\[ \mathcal L_{\mathrm{MLM}} = -\sum_{i\in M} \log p_\theta(z_i\mid z_{\setminus M}) \]
Autoregressive Modeling
\[ \mathcal L_{\mathrm{AR}} = -\sum_i \log p_\theta(z_i\mid z_{
Contrastive Alignment
\[ \mathcal L_{\mathrm{con}} = -\log \frac{\exp(\operatorname{sim}(h_a,h_b)/\tau)} {\sum_j\exp(\operatorname{sim}(h_a,h_j)/\tau)} \]
Denoising Diffusion
\[ \mathcal L_{\mathrm{diff}} = \mathbb E \left[ \|\epsilon-\epsilon_\theta(X_t,t,C)\|^2 \right] \]
Multi-task Supervised Pre-training
\[ \mathcal L = \sum_{k=1}^{K}\lambda_k\mathcal L_k \]
04

Introduction

2025년 이후 연구 패러다임의 변화

4.1 Single-modality에서 Central-Dogma Model로

기존 DNA language model과 protein language model은 분리되어 있었다. 최근 모델은 DNA–RNA–protein–structure–function을 하나의 생물학적 상태와 변환과정으로 연결하려 한다.

4.2 Predictor에서 Generator로

  • 원하는 기능을 갖는 서열 생성
  • 특정 포켓에 결합하는 단백질·저분자 설계
  • Splicing을 복구하는 서열 편집 제안
  • 특정 활성 profile을 갖는 enhancer 생성

4.3 Static Structure에서 Interaction·Affinity·Dynamics로

\[ \text{Structure} \not\equiv \text{Affinity} \not\equiv \text{Dynamics} \not\equiv \text{Function} \]

4.4 Adapter-based Fusion에서 Native Multimodality로

초기 모델은 modality별 encoder와 projection layer를 연결했다. 최신 모델은 통합 토큰 공간이나 partial-modality generation을 통해 입력과 출력을 하나의 생성 문제로 다룬다.

4.5 성능 경쟁에서 평가 신뢰성으로

  • Train–test sequence homology leakage
  • Temporal contamination
  • Specialist와 generalist의 불공정 비교
  • Structure accuracy와 function accuracy의 혼동
  • Retrospective benchmark와 prospective 성능의 차이
05

Motivation and Background

왜 BioFM이 필요한가

5.1 비표지 데이터와 실험 데이터의 불균형

\[ \text{large unlabeled corpus} + \text{small experimental dataset} \rightarrow \text{transferable predictor} \]

5.2 탐색공간의 조합적 폭발

\[ |\mathcal S_{\mathrm{protein}}|=20^L, \qquad |\mathcal S_{\mathrm{DNA}}|=4^L \]
\[ \text{all sequences} \supset \text{valid sequences} \supset \text{functional sequences} \supset \text{task-satisfying sequences} \]

5.3 생물학적 정보의 결합성

  • DNA variant가 splicing을 변화시킨다.
  • RNA structure가 translation efficiency를 변화시킨다.
  • Protein sequence가 conformational ensemble을 제한한다.
  • Ligand가 단백질 상태분포를 바꾼다.
  • Assay condition이 측정 affinity와 activity를 바꾼다.

5.4 실험–계산 폐루프

Design모델 기반 후보 생성
Build합성·발현·제조
TestWet-lab assay
Learn결과로 모델 갱신
Repeat다음 실험 우선순위
\[ \text{BioFM Value} \approx \frac{\text{실험적으로 성공한 후보 수}} {\text{총 실험 비용과 시간}} \]
06

Challenges

데이터, 물리, 실험, 평가, 안전성의 핵심 난제

6.1 데이터 품질과 계통학적 중복

  • Sequence identity split
  • Scaffold split
  • Protein-family split
  • Species split
  • Temporal split
  • Assay- and laboratory-held-out split

6.2 Positive-data Bias와 Negative-data 부족

\[ p_{\mathrm{train}}(z,y) \neq p_{\mathrm{real}}(z,y) \]

공개 데이터에는 알려진 binder, 성공한 구조, 기능이 확인된 서열이 과대표집되고 실패 데이터는 적다.

6.3 Multimodal Alignment

  • Database identifier 불일치
  • Isoform과 species·strain 차이
  • Structure와 assay condition 불일치
  • 일부 modality의 누락
  • 측정 해상도와 시간축 불일치

6.4 긴 문맥과 미세 해상도의 충돌

\[ \text{global context} + \text{single-base resolution} \] \[ O(L^2) \]

6.5 구조와 기능의 불일치

  • 결합 친화도
  • 반응속도와 효소 활성
  • 세포 내 기능
  • 선택성
  • Allosteric effect

6.6 Dynamics와 Thermodynamics

\[ F(X) = -k_BT\log p(X)+C \]

6.7 Assay Shift

\[ y = f( \text{molecule}, \text{target}, \text{protocol}, \text{cell line}, \text{temperature}, \text{readout} ) \]

6.8 불확실성과 Calibration

\[ p(y\mid x) = \int p(y\mid x,\theta)p(\theta\mid\mathcal D)d\theta \]

6.9 해석가능성과 기전 발견

  1. 모델 내부 feature 발견
  2. 알려진 motif·domain과 대응
  3. 개입 가능한 가설 생성
  4. In silico mutation
  5. 실험 검증

6.10 계산 효율성과 접근성

  • 대규모 사전학습
  • 긴 서열 attention
  • 3D 좌표 생성
  • Complex sampling
  • Ensemble inference
  • 후보별 affinity 평가

6.11 재현성, 공개성, 라이선스

정확한 data snapshot, 중복제거 기준, training mixture, benchmark contamination, sampling 설정, confidence 산출 방식이 공개되어야 한다.

6.12 Biosecurity와 Dual Use

안전성 문제. 치료 단백질과 유전체 설계를 지원하는 능력은 위해 가능성이 있는 서열 설계에도 악용될 수 있다. 데이터 필터링, capability evaluation, red-teaming, 접근 단계화가 필요하다.
07

Research Questions

새로운 연구 설계를 위한 핵심 질문

RQ1. 무엇이 BioFM을 진정한 Foundation Model로 만드는가?

Scale, diversity, objective, modality, architecture 가운데 범용성을 결정하는 핵심 요인을 분리해야 한다.

RQ2. Unified Generalist와 Modular Expert 중 어느 구조가 유리한가?

\[ p(y\mid x) = \sum_{m=1}^{M} \pi_m(x)p_m(y\mid x) \]

RQ3. Central Dogma를 공동 embedding이 아니라 인과적 변환으로 학습할 수 있는가?

\[ \mathrm{DNA} \xrightarrow{\text{transcription}} \mathrm{RNA} \xrightarrow{\text{translation}} \mathrm{Protein} \]

RQ4. 서열 Likelihood와 Biological Fitness는 언제 일치하는가?

\[ \log p_\theta(S) \not\equiv \operatorname{Fitness}(S,C) \]

RQ5. 정적 구조 예측기를 Thermodynamic World Model로 확장할 수 있는가?

\[ p(X_t,E_t,I_t\mid S,C) \]

RQ6. Assay Condition을 일급 입력으로 취급할 수 있는가?

\[ p(y\mid z_{\mathrm{molecule}}, z_{\mathrm{target}}, z_{\mathrm{assay}}) \]

RQ7. 새로운 종, fold, family, scaffold, assay에 일반화하는가?

Unseen species·fold·family·chemical scaffold·assay·interaction type을 분리 평가해야 한다.

RQ8. 모델 Confidence가 실제 실험 성공률과 정렬되는가?

\[ \operatorname{Calibration}(k) = \left| \frac{1}{k}\sum_{i=1}^k\hat p_i - \frac{1}{k}\sum_{i=1}^ky_i \right| \]

RQ9. Multimodal 정보는 실제로 상보적인가?

\[ \Delta_m = \operatorname{Perf}(\mathcal M) - \operatorname{Perf}(\mathcal M\setminus m) \]

RQ10. 모델은 새로운 생물학적 원리를 발견하는가?

Annotation 재현, 알려진 motif 재발견, 새로운 mechanism 제안의 세 수준을 구분해야 한다.

RQ11. Closed-loop Laboratory에서 최적의 탐색정책은 무엇인가?

\[ z_{t+1} = \arg\max_z \operatorname{Acquisition} \left( z\mid\mathcal D_t \right) \]

RQ12. 안전성과 과학적 개방성을 동시에 확보할 수 있는가?

위험 데이터 제외, sequence-level filtering, capability evaluation, audit log, 접근 단계화를 함께 설계해야 한다.

08

Approaches and Methods

2025–2026년 대표 모델의 방법론적 분류

분류 대표 모델 주요 입력 핵심 방식 강점 주요 한계
Genomic Sequence Model Evo 2, GENERator, Gene42 Long DNA sequence Autoregressive long-context modeling 광범위한 종과 장문맥 세포·assay 문맥 제한
Central-dogma Model LucaOne, MIMIC DNA, RNA, protein, context Joint pretraining, partial-state completion 핵산–단백질 통합 정렬 데이터와 인과성
Cross-modal AR Model Omni-DNA, NatureLM, BioMatrix Sequence, structure, text Unified token and next-token prediction 입출력 형식 통합 독립 재현과 데이터 혼합
Protein Multimodal Model ESM3, ProCyon Sequence, structure, function, text Conditional multimodal generation 설명·예측·생성 통합 실험적 일반화
RNA Foundation Model AIDO.RNA, structRFM, RNAGenesis RNA sequence and structure Masked, diffusion, latent generation RNA 구조·설계 특화 3D·문맥 데이터 부족
All-atom Structure Model Boltz-2, SeedFold, RF3 Protein, ligand, nucleic acid Co-folding, pair representation, diffusion 복합체 구조와 affinity Energetic resolution
Ensemble & Dynamics BioEmu, OpenComplex2, ProTDyn Sequence and conformations Diffusion and trajectory modeling 구조분포와 dynamics Thermodynamic calibration
Benchmark-centric PFMBench, NABench, LiveProteinBench 다양한 task·dataset Contamination-aware evaluation 공정한 범용성 평가 Prospective wet-lab 부족

8.1 Sequence-only Foundation Models

Evo 2
약 9조 염기 규모의 OpenGenome2를 이용하고 최대 100만 token 문맥을 처리한다. DNA·RNA·protein mutation effect, coding·non-coding variant 평가, genome-scale generation을 수행한다.
GENERator
98 kb 문맥을 갖는 1.2B autoregressive genomic model로 protein-coding DNA와 enhancer 생성 가능성을 탐색한다.
Gene42
최대 192 kb dense attention을 사용해 긴 유전체 문맥에서 state-space model과 dense Transformer의 역할을 재검토한다.

8.2 Unified Nucleic-acid–Protein Models

LucaOne
DNA, RNA, protein sequence와 annotation을 공동 사전학습하며 molecule-type embedding, masked objective, semi-supervised task를 사용한다.
MIMIC
일부 관측된 nucleic-acid, protein, evolution, structure, regulation, context로부터 누락 modality를 복원하고 조건부 설계를 수행한다.

8.3 Cross-modal Autoregressive Models

Omni-DNA
DNA next-token pretraining 후 vocabulary와 task token을 확장해 classification, text generation, DNA-to-image를 하나의 생성 문제로 변환한다.
NatureLM
소분자, 단백질, RNA, 재료, 자연어를 sequence 형식으로 통합해 cross-domain generation을 수행한다.
BioMatrix
Molecular sequence·structure, protein sequence·structure, natural language를 통합 discrete token space에서 next-token prediction으로 처리한다.

8.4 Protein Sequence–Structure–Function Models

ESM3
단백질 sequence, structure, function의 일부 조건을 입력하고 나머지를 생성하며, 새로운 기능성 단백질 설계를 목표로 한다.
ProCyon
Protein sequence, structure, natural language를 이용해 phenotype의 예측과 생성을 instruction 형태로 통합한다.

8.5 RNA Foundation Models

AIDO.RNA
대규모 RNAcentral 서열로 사전학습된 RNA model로 구조·기능 예측과 representation learning을 목표로 한다.
structRFM
RNA sequence와 secondary structure를 공동 사전학습해 sequence-only RNA model의 구조정보 부족을 보완한다.
RNAGenesis
BERT encoder, latent compression, diffusion·autoregressive generation을 결합해 RNA 이해와 de novo generation을 통합한다.

8.6 All-atom Structure and Interaction Models

Boltz-2
단백질, 핵산, 저분자를 포함하는 biomolecular complex structure와 protein–ligand affinity를 공동 예측한다.
SeedFold
Pairformer width scaling과 linear triangular attention을 사용해 biomolecular structure model의 확장을 연구한다.
AtomWorks와 RF3
다양한 biomolecular entity의 구조 데이터 처리, cropping, transformation, task construction을 표준화한다.

8.7 Ensemble and Dynamics Models

BioEmu
단백질 서열에서 평형 conformational ensemble을 생성하는 diffusion 기반 emulator다.
OpenComplex2
여러 biomolecular system의 conformation distribution을 생성하지만 thermodynamic accuracy가 핵심 과제로 남는다.
ProTDyn
Equilibrium ensemble sampling과 시간 순서가 있는 dynamic trajectory simulation을 단일 protein language model에서 통합한다.
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Key Applications

BioFM이 직접 기여할 수 있는 연구·산업 응용

Variant Effect Prediction

Coding, non-coding, splice-altering variant, mutation fitness, disease-gene prioritization

Functional Genomics

Expression, chromatin accessibility, histone modification, TF binding, chromatin contact, splice usage

Protein Engineering

Enzyme activity, thermostability, solubility, specificity, antibody, fluorescent protein

RNA Therapeutics

mRNA stability, translation efficiency, ribozyme, aptamer, splice correction, RNA vaccine

Complex Prediction

Protein–protein, protein–ligand, antibody–antigen, protein–DNA/RNA, multi-chain assembly

Drug Discovery

Target understanding, hit generation, virtual screening, affinity, lead optimization, ADMET

Synthetic Biology

Promoter, enhancer, operon, biosynthetic pathway, synthetic chromosome 설계

Dynamics and Allostery

Cryptic pocket, rare state, ligand-induced conformation, allosteric transition 탐색

Drug Discovery Pipeline

Target기능과 병리기전 이해
Hit생성·screening
Affinity구조와 결합력 평가
Lead선택성·ADMET 최적화
ValidatePhysics와 wet-lab 검증
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Open Problems

미해결된 정의·평가·인과·물리·운영 문제

10.1 “Foundation”의 표준 정의 부재

파라미터 규모, 데이터 폭, task 수, modality, 생성 능력, 적응성 가운데 최소 요구조건에 대한 합의가 없다.

10.2 Prospective Benchmark 부족

\[ \text{train at }t \quad\rightarrow\quad \text{evaluate on discoveries after }t \]

10.3 Sequence–Structure–Function의 인과적 통합

\[ \text{mutation} \rightarrow \text{structure change} \rightarrow \text{interaction change} \rightarrow \text{cellular phenotype} \]

10.4 Assay와 실험 문맥의 표준화 부족

Assay ontology, unit normalization, detection limit, censoring, laboratory effect를 입력과 평가에 반영해야 한다.

10.5 Dynamic Multimodality

\[ \mathcal Z(t) = \{ S,X(t),I(t),C(t) \} \]

10.6 Negative Result와 실패 데이터

  • Non-binder와 inactive compound
  • Failed protein design
  • Insoluble·non-expressed variant
  • Toxic sequence와 synthesis failure
  • Assay interference

10.7 결정 중심 평가

  • Top-\(k\) wet-lab hit rate
  • Enrichment factor
  • Experimental cost per success
  • Pareto-optimal candidate 수
  • Uncertainty–error calibration
  • Prospective lead-optimization gain

10.8 Multimodal Missingness

\[ p(\mathcal Z_{\mathrm{miss}}\mid\mathcal Z_{\mathrm{obs}}) \]

10.9 Mechanistic Interpretability

  • Feature intervention이 출력에 미치는 영향
  • 실험 perturbation 예측 가능성
  • Feature steering을 통한 기능 생성
  • 모델 간 biological feature 재현성

10.10 물리 모델과 학습 모델의 결합

BioFM후보 제안
Physics구조·에너지 refinement
Uncertainty위험 후보 제거
ExperimentWet-lab validation
Update모델 재학습

10.11 지속학습과 데이터 시간성

  • Continual pre-training
  • Parameter-efficient update
  • Retrieval augmentation
  • Temporal data versioning
  • Catastrophic forgetting 방지

10.12 안전성과 통제가능성

위험 sequence filtering, 사용자 의도 분석, 생성 제한, false-positive safety block 최소화, provenance와 audit가 필요하다.

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Future Directions

창의적 연구를 위한 차세대 모델·시스템 설계

11.1 Central-Dogma-Native Foundation Model

\[ z_{\mathrm{RNA}} = T_{\mathrm{transcription}} (z_{\mathrm{DNA}},C) \] \[ z_{\mathrm{protein}} = T_{\mathrm{translation}} (z_{\mathrm{RNA}},C) \] \[ X_{\mathrm{protein}} = T_{\mathrm{folding}} (z_{\mathrm{protein}},C) \]

Central dogma를 단순한 데이터 상관관계가 아니라 학습 가능한 생물학적 프로그램으로 표현한다.

11.2 Assay-Conditioned BioFM

\[ p(y\mid m,t,a) \]

Assay type, organism, cell line, endpoint, 농도, 온도, pH, laboratory를 일급 입력으로 사용한다.

11.3 Four-Dimensional Biomolecular World Model

\[ p_\theta \left( X_{t+\Delta t},I_{t+\Delta t} \mid X_t,I_t,S,C \right) \]

11.4 Physics-Grounded Generative Model

\[ p_\theta(z,X\mid C) \propto \exp \left[ -\beta \left( E_{\mathrm{physics}}(z,X) + E_\theta(z,X,C) \right) \right] \]

11.5 Native Multimodal Tokenization

Residue, atom, local geometry, secondary structure, pocket, motif, domain, molecular fragment, experimental context를 하나의 compositional vocabulary로 표현한다.

11.6 Geometry-Aware Mixture of Experts

\[ h = \sum_m \pi_m(x,C) F_m(x) \]

Long-context genomic, RNA structure, protein sequence, \(SE(3)\)-equivariant structure, molecular graph, dynamics, assay expert를 router가 선택한다.

11.7 Provenance-Aware Biomolecular RAG

\[ p(y\mid x) = p_\theta \left( y\mid x, \operatorname{Retrieve}(x) \right) \]

UniProt, PDB, ChEMBL, ClinVar, Reactome, assay protocol, 논문, 실패 실험 기록을 검색하고 출처와 데이터 버전을 함께 출력한다.

11.8 Counter-Evidence-Aware Design

\[ S(z) = S_{\mathrm{support}}(z) - \lambda S_{\mathrm{counter}}(z) - \gamma U(z) \]

Affinity뿐 아니라 off-target, toxicity, aggregation, assay interference, synthetic infeasibility, unstable conformation을 동시에 평가한다.

11.9 Self-Driving Biomolecular Laboratory

Hypothesize문헌·데이터 기반 가설
Design분자·서열 후보
Build합성·발현
Test자동화 실험
Learn불확실성 감소

11.10 Continually Updated Living Benchmark

\[ \mathcal B_t = \{ \text{data published after model cutoff }t \} \]

11.11 Uncertainty-Native BioFM

\[ p_\theta \left( \text{sequence}, \text{structure}, \text{function}, \text{assay outcome} \mid C \right) \]

11.12 Molecule-to-Cell-to-Organism Model

\[ \text{Molecule} \rightarrow \text{Pathway} \rightarrow \text{Cell} \rightarrow \text{Tissue} \rightarrow \text{Organism} \]
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Conclusion

2025년 이후 BioFM 연구의 핵심 결론

\[ \boxed{ \text{Sequence Model} \rightarrow \text{Multimodal Biomolecular State Model} } \]
\[ \boxed{ \text{Prediction} \rightarrow \text{Completion} \rightarrow \text{Conditional Design} \rightarrow \text{Experimental Control} } \]
\[ \boxed{ \text{BioFM의 실질적 가치} = \text{전이 가능성} \times \text{물리적 타당성} \times \text{문맥 정렬} \times \text{불확실성 신뢰성} \times \text{실험 성공률} } \]
핵심 전망. 가장 경쟁력 있는 BioFM은 가장 많은 서열을 생성하는 모델이 아니라, 어떤 조건에서 자신이 맞고 틀리는지를 알고 검증 가능한 가설과 실험 후보를 제시하는 모델이 된다.

Central-Dogma Native

DNA–RNA–protein–structure–function의 방향성 변환 학습

Assay-conditioned

분자 property를 실험 문맥에 따른 조건부 값으로 모델링

Physics-grounded 4D

Ensemble, dynamics, energy landscape 통합

Closed-loop Discovery

근거, 반대증거, 불확실성, wet-lab feedback 결합

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References

주요 논문과 출처 URL

Peer-reviewed 또는 정식 출판 논문

2025년 이후 주요 Preprint 및 Benchmark