멀티오믹스
유전체·전사체·단백질체를 연결해 질병 관련 유전자, miRNA 연관성, 단백질 기능과 질환 경로를 찾는다.
Gene→DiseaseRNA→DiseaseProteinINTERACTSProtein
Chapter 4 · pages 65–94
단순한 선에서
다중 소스의 지식으로
그래프는 노드가 많다고 깊어지는 것이 아니다. 서로 다른 출처의 이름과 식별자와 의미를 한 자리에서 만나게 하고, 그 연결의 모양을 측정하며, 마지막에는 사람이 이해할 말로 돌려줄 때 비로소 지식의 풍경이 열린다.
21,559PPI 네트워크의 인간 단백질 수
342,354실험으로 문서화된 단백질 상호작용
47,031Hetionet 노드 수 · 11개 유형
2,250,197Hetionet 관계 수 · 24개 유형
01 / SCOPE
먼저 데이터의 수가 아니라, 합쳐야 할 까닭을 묻는다
제3장이 하나의 온톨로지를 중심으로 첫 지식그래프를 세웠다면, 제4장은 여러 구조화 데이터원을 하나의 동질적 그래프로 만드는 단계로 나아간다. CSV, 관계형 데이터베이스, API가 중심이므로 LLM은 주역이 아니라 해석과 보조를 맡는다.
여러 데이터베이스를 한데 모으는 일은 큰 창고를 짓는 일과 닮았지만, 실제로는 번역에 가깝다. 같은 질병이 서로 다른 코드로 불리고, 같은 단백질이 다른 이름표를 달며, 관계의 방향과 의미가 출처마다 달라진다. 따라서 통합은 단순 적재가 아니라 이름의 화해, 스키마의 조정, 출처의 보존이다.
이 장은 생의학을 무대로 삼지만, 그 기술적 패턴은 금융·법률·제조·공공 데이터에도 옮겨갈 수 있다. 중요한 것은 데이터가 그래프 친화적인 형식에 있다는 점, 그리고 전통적인 데이터 통합 기법이 기본 골격을 세운 뒤 LLM이 결과를 읽고 설명하는 역할을 맡는다는 점이다.
이질적 데이터원CSV · 관계형 DB · API · 공개 그래프
→
통합 작업스키마 정렬 · 식별자 매핑 · 엔터티 해결 · 정규화
→
분석 가능한 KG질의 · 군집 · 부분그래프 · 경로 · LLM 해석
“구조화 데이터에서는 LLM이 모든 것을 대신하지 않는다. 잘 정리된 식별자와 검증 가능한 적재 절차가 먼저 길을 닦고, LLM은 그 길 위에서 의미를 말로 풀어낸다.”제4장의 역할 분담을 재서술한 문장
02 / APPLICATION MAP
생의학 지식그래프의 세 마당
질병과 단백질의 새로운 연결, miRNA–질병 연관성, 질환의 핵심 과정, 약물 재창출, 정밀의료는 서로 다른 질문이지만 공통적으로 관계의 구조를 필요로 한다.
제약
약물–약물 상호작용, 부작용, 표적 결합, 기존 약물의 새로운 적응증을 관계와 경로로 탐색한다.
DrugINTERACTSDrugDrugCAUSESSide effectDrugTREATS?Disease
임상
EHR, 오믹스, 온톨로지, 통계 정보를 연결해 안전한 약물 추천과 환자 진단·층화·모니터링을 지원한다.
DrugPRESCRIBEDPatientPatientHASDisease
같은 데이터라도 목표가 다르면 그래프가 달라진다
CRISP-DM 관점에서 응용마다 비즈니스 목표와 필요한 데이터원이 다르다. 모든 데이터를 먼저 집어넣는 방식보다, 질문을 정한 뒤 그 질문에 필요한 노드·관계·속성을 고르는 방식이 더 효과적이다.
03 / MULTI-OMICS
유전체에서 전사체로, 전사체에서 단백질체로
‘오믹스(omics)’는 생물학적 총체를 뜻한다. 유전체의 정보가 전사를 거쳐 RNA가 되고, 번역을 거쳐 기능하는 단백질의 집합이 되는 흐름을 그래프는 서로 다른 층위의 관계로 보존한다.
Genome
대부분 DNA로 구성된 생명체의 전체 유전 정보다. 일부 바이러스는 RNA 유전체를 가진다.
Transcriptome
유전자가 RNA로 복사되는 전사 과정의 산물이며, 단백질 합성에 필요한 정보를 특정 시점에 담는다.
Proteome
유전체 발현의 최종 산물이자 세포 생화학 활동의 출발점인 기능 단백질 전체다.
PPI와 질병–단백질 네트워크를 한 그래프로 세우는 순서
SNAP PPI21,559 proteins
342,354 interactions
342,354 interactions
→
DisGeNET21,000+ associations
519 diseases
519 diseases
→
Disease Ontology290 diseases mapped
10 second-level classes
10 second-level classes
→
NIH Gene Info코드에 유전자 기호와 설명 부여
그래프의 두 층
PPI는 단백질끼리 연결된 단일분할(monopartite) 그래프다. 질병–단백질 연관망은 두 종류의 노드가 만나는 이분할(bipartite) 그래프다. 두 층을 겹치면 질환 경로를 정의할 수 있다.
식별자보다 사람이 읽는 이름
SNAP 데이터는 단백질을 코드로 표현한다. NIH gene_info를 결합해 name과 description을 채우면 분석 결과가 연구자에게 읽히는 지식으로 바뀐다.
04 / GRAPH ANALYTICS
전체 숲을 보고, 다시 질환 하나의 길로 들어간다
전역 구조에는 WCC와 Louvain을 쓰고, 질환 경로에는 최대 연결 성분 비율·밀도·전도도를 쓴다. 같은 그래프도 어떤 질문을 던지느냐에 따라 전혀 다른 모습으로 답한다.
WCC · 연결 여부의 지도
결과21,559개 단백질이 27개 연결 성분으로 나뉜다.
거대 성분21,521개 단백질이 하나의 거대한 성분에 속한다.
의미대부분의 PPI 네트워크가 하나로 이어져 있음을 보여준다.
Louvain · 밀집도의 지도
결과48개 커뮤니티, 최대 3,533개, 평균 약 449개 단백질.
모듈성표 4.2의 값은 0.5464다. 원문 직후 문장은 약 0.40으로 서술해 수치가 일치하지 않는다.
의미단순 연결을 넘어 내부가 더 조밀한 기능적 군집의 계층을 찾는다.
원문 수치 불일치에 대한 처리
표 4.2는 modularity를 0.5464241018027929로 제시하지만, 뒤 문장은 “around 0.40”이라고 설명한다. 본 페이지는 표의 구체적 출력값을 우선 제시하고 두 표현의 불일치를 명시한다.
질환 경로의 기하를 직접 계산하는 실험실
부분그래프 설정
교육용 계산기다. 노드 수, 내부 엣지, 경계 엣지, 최대 연결 성분 크기를 조절한다.
Largest component ratio0.400
질환 단백질 중 가장 큰 연결 성분에 들어간 비율이다.
|largestCC(Hd)| / |Vd|
Density0.092
가능한 모든 단백질 쌍 중 실제 내부 상호작용의 비율이다.
2|Ed| / (|Vd|(|Vd|-1))
Conductance0.667
낮을수록 내부 결속이 강하고 외부와 더 분리된 경로다.
|Bd| / (|Bd| + 2|Ed|)
질환 경로의 실제 분포
질환당 연결 성분 중앙값은 16개이며, 최대 성분에 속한 단백질의 중앙값은 21%다. 60%를 넘는 경로는 약 10%에 불과하다.
내부 연결
질환 경로 밀도 중앙값은 0.07이고, 90%가 0.17보다 낮다. 전체 PPI 밀도 0.0015보다는 높지만 내부가 충분히 응집됐다고 보기는 어렵다.
외부 연결
전도도 중앙값은 0.96이다. 질환 경로가 내부보다 바깥 PPI 네트워크와 매우 많이 연결돼 있음을 뜻한다.
질환 경로와 Louvain 군집은 같은 것이 아니다
질환 경로는 의미 기반으로 겹쳐지는 부분그래프다. Louvain 군집은 구조적 밀집도를 최대화한 비중첩 또는 계층적 군집이다. 따라서 Louvain 결과는 대체로 큰 연결 성분을 가지며 전도도가 더 낮고, 질환 경로는 분절되고 외부 연결이 높다.
05 / PHARMACEUTICAL
약을 찾는 일이 아니라, 약이 지나간 길을 읽는 일
신약 개발은 도서의 인용 기준으로 평균 약 14억 달러와 15년이 드는 고위험 과정이다. 기존 약물의 독성·임상·시판 후 정보를 재사용하고 그래프의 경로를 분석하면 약물 재창출과 표적 탐색의 후보를 좁힐 수 있다.
Hetionet의 규모
47,031개 노드, 11개 노드 유형, 2,250,197개 관계, 24개 관계 유형을 29개 공개 자원에서 통합한다.
포함 지식
1,552개 화합물, 137개 복합 질환과 유전자·해부학·경로·생물학적 과정·분자 기능·세포 구성요소·부작용·증상을 연결한다.
프로비넌스
Compound–binds–Gene 관계는 11,571개이며, 각 관계에 참고 문헌이 속성으로 보존된다.
Metagraph
데이터베이스 스키마의 지도다. 어떤 노드 유형과 관계 유형이 존재하는지 보여준다. 예: Gene–ASSOCIATES–Disease.
Metapath
실제 경로가 아니라 가능한 경로 형식의 설명이다. 예: Gene→Tissue→Disease, Gene→Gene→Disease. 스키마를 질의해 후보 경로 패턴을 찾는다.
PC는 길의 수를 세고, DWPC는 붐비는 길의 값을 낮춘다
Path Count · PC
지정한 메타경로를 따르는 실제 경로의 개수를 센다. 모든 경로를 동일하게 1로 취급하므로 허브 노드를 지나는 흔한 경로가 과대평가될 수 있다.
PC(metapath) = number of matching paths
Degree-Weighted Path Count · DWPC
경로를 이루는 각 메타엣지의 차수에 감쇠 지수 w를 적용한다. 연결이 지나치게 많은 범용 노드를 지나는 경로일수록 가중치가 작아진다.
PDP(path)=∏ d^(-w) · DWPC=Σ PDP(path)
DWPC 감쇠 체험
예시 경로의 메타엣지 차수를 [4, 1, 2, 1]로 두고 감쇠 지수 w를 조절한다.
PC 기여1.000
단순 경로 수는 허브 여부와 무관하게 1이다.
PDP 기여0.354
차수가 큰 노드를 지날수록 값이 줄어든다.
해석중간 감쇠
특이적 경로를 위로 올리고 범용 경로를 누른다.
셀리악병 GO 과정: PC와 DWPC가 만드는 다른 순위
| GO ID | 생물학적 과정 | PC | DWPC | 유전자 수 |
|---|---|---|---|---|
| GO:0031295 | T 세포 공동자극 | 10 | 0.03347 | 75 |
| GO:0031294 | 림프구 공동자극 | 10 | 0.03329 | 76 |
| GO:0002507 | 관용 유도 | 3 | 0.03276 | 12 |
| GO:0050870 | T 세포 활성화의 양성 조절 | 14 | 0.02925 | 201 |
| GO:0034112 | 동형 세포–세포 접착의 양성 조절 | 14 | 0.02902 | 205 |
| GO:1903039 | 백혈구 세포–세포 접착의 양성 조절 | 14 | 0.02891 | 207 |
| GO:0051249 | 림프구 활성화 조절 | 18 | 0.02763 | 381 |
| GO:0002684 | 면역계 과정의 양성 조절 | 21 | 0.02718 | 880 |
| GO:0022409 | 세포–세포 접착의 양성 조절 | 14 | 0.02716 | 242 |
| GO:0050863 | T 세포 활성화 조절 | 16 | 0.02701 | 290 |
왜 GO:0002684가 PC 1위가 아닌가
이 과정은 PC가 21이고 880개 유전자와 연결되므로 단순 빈도만 보면 매우 커 보인다. 그러나 여러 질환에 공통적인 범용 과정이므로 DWPC는 허브 편향을 감쇠해 셀리악병에 더 특이적인 ‘T 세포 공동자극’을 위로 올린다.
조직 특이적 상호작용을 더한 정교한 질의
추가 조건
GWAS Catalog에서 얻은 질병–유전자 연관만 사용하고, 유전자–유전자 상호작용을 메타경로에 넣으며, 셀리악병 관련 조직에서 상향 조절된 유전자만 남긴다.
새로 드러난 과정
T 세포·림프구 공동자극은 여전히 상위이며, 당단백질 생합성·대사 조절, 발린 대사, calcineurin–NFAT 신호, 케모카인 신호가 더 구체적으로 나타난다.
| GO ID | 조직 특이적 과정 | PC | DWPC | 유전자 수 |
|---|---|---|---|---|
| GO:0031295 | T 세포 공동자극 | 10 | 0.00665 | 75 |
| GO:0031294 | 림프구 공동자극 | 10 | 0.00662 | 76 |
| GO:0010560 | 당단백질 생합성 과정의 양성 조절 | 6 | 0.00342 | 17 |
| GO:0033689 | 조골세포 증식의 음성 조절 | 4 | 0.00341 | 9 |
| GO:1903020 | 당단백질 대사 과정의 양성 조절 | 6 | 0.00327 | 19 |
| GO:0006573 | 발린 대사 과정 | 5 | 0.00277 | 8 |
| GO:0070884 | calcineurin–NFAT 신호 연쇄 조절 | 2 | 0.00277 | 19 |
| GO:0010559 | 당단백질 생합성 과정 조절 | 7 | 0.00272 | 35 |
| GO:1903018 | 당단백질 대사 과정 조절 | 7 | 0.00257 | 40 |
| GO:0070098 | 케모카인 매개 신호 경로 | 9 | 0.00256 | 72 |
LLM은 분석 결과의 통역자다
도서는 DWPC 결과를 LLM에 전달해 생물학적 의미, 셀리악병 병인과의 관계, 치료적 함의, 예상 밖 발견, 후속 연구 질문을 해석하게 한다. T 세포 공동자극·관용 유도·당단백질 조절을 한 서사로 묶어 주지만, 정량 결과 자체를 만들거나 임상적 진실을 보증하는 역할은 아니다.
06 / CLINICAL
환자의 여정은 한 줄이 아니라, 여러 시간의 그래프다
정밀의료는 유전·환경·생활방식과 EHR을 함께 보아 예방과 치료를 개인화하려 한다. 그러나 데이터의 다양성, 여러 데이터베이스와 문헌에 흩어진 지식, 결측과 주관성, 개인정보 보호가 통합의 가장 큰 장벽이다.
01 · ENTRY증상과 첫 방문
환자가 의료체계에 진입하고 초기 기록이 생성된다.
02 · TEST검사와 영상
검사·유전체·단백질체·영상 결과가 축적된다.
03 · DIAGNOSIS진단
질환·병기·동반질환이 시간 순서와 근거로 연결된다.
04 · TREATMENT치료
약물·수술·방사선·생활중재와 반응을 기록한다.
05 · MONITOR모니터링
부작용·재발·바이오마커 변화를 추적한다.
06 · OUTCOME결과와 다음 결정
치료 결과가 새 임상 경로와 연구 질문으로 돌아간다.
EHR의 불완전성
여러 임상의가 작성한 기록은 표현이 주관적이고, 당시 중요하지 않다고 판단한 정보가 누락될 수 있다. 그래프는 이 결측을 숨기지 않고 출처·시점·관계를 함께 보존해야 한다.
개인정보 보호 전략
개별 환자 데이터를 직접 저장하지 않고 대규모 환자군에서 얻은 통계적 관계와 가중치만 KG에 넣거나, 비식별·비민감·실험 데이터로 일반 임상 KG를 만들고 동의된 경우에만 EHR을 결합한다.
CKG 구조
Clinical Knowledge Graph는 33개 노드 레이블과 51개 관계 유형으로 데이터를 조화·통합한다.
가능한 질문
변형된 기능, 조절 단백질에 대한 후보 약물, 임상 연구의 교란 요인을 그래프 질의로 찾을 수 있다.
임상시험 사례
표적 단백질 목록과 심근병증 계층을 연결해 알려진 단백질–질병 연관을 사전에 점검한다.
ACTC1~P68032가 연결된 심근병증
| 단백질 | 질병 | DOID | 점수 | 관계 / 출처 |
|---|---|---|---|---|
| ACTC1~P68032 | 내인성 심근병증 | DOID:0060036 | 5 | ASSOCIATED_WITH / DISEASES |
| ACTC1~P68032 | 좌심실 비압축 | DOID:0060480 | 5 | ASSOCIATED_WITH / DISEASES |
| ACTC1~P68032 | 가족성 비대성 심근병증 | DOID:0080326 | 5 | ASSOCIATED_WITH / DISEASES |
| ACTC1~P68032 | 비대성 심근병증 | DOID:11984 | 5 | ASSOCIATED_WITH / DISEASES |
| ACTC1~P68032 | 확장성 심근병증 | DOID:12930 | 5 | ASSOCIATED_WITH / DISEASES |
| ACTC1~P68032 | 제한성 심근병증 | DOID:397 | 5 | ASSOCIATED_WITH / DISEASES |
LLM 기반 임상 의사결정 지원의 경계
도서는 ACTC1의 광범위한 심근병증 연관성을 LLM에 주고 임상적 의미, 환자 층화, 안전성, 추가 검사·모니터링, 동반 바이오마커, 포함·제외 기준을 제안하게 한다. 그러나 결과는 반드시 의사와 연구자가 해석해야 한다. 목표는 인간을 대체하는 자율 진료가 아니라, 근거를 정리해 판단을 돕는 지능형 조언 시스템이다.
07 / COMPLETE MAP
코드 목록 4.1–4.23이 맡은 역할
원문의 모든 코드 목록을 그대로 복제하지 않고, 각 목록이 통합·분석·해석 파이프라인에서 수행하는 기능을 빠짐없이 정리한다.
4.1
Protein·Disease 노드의 고유 ID와 존재성을 보장하는 노드 키 제약 생성.
4.2
SNAP PPI CSV를 배치로 읽어 Protein 노드와 INTERACTS_WITH 관계 적재.
4.3
DisGeNET 기반 질병–단백질 연관을 ASSOCIATED_WITH로 적재.
4.4
Disease Ontology의 상위 질병 분류를 질병 속성으로 추가.
4.5
NIH gene_info에서 유전자 기호와 설명을 단백질 노드에 보강.
4.6
Neo4j 5.x 백업으로 PPI 데이터베이스 생성.
4.7
PPI 관계가 있는 단백질에 PPIProtein 레이블 부여.
4.8
GDS 분석을 위한 무방향 PPI 인메모리 그래프 투영.
4.9
WCC 실행 후 성분 ID와 분포를 그래프에 기록.
4.10
Louvain 실행 후 커뮤니티 ID·모듈성·분포 기록.
4.11
가장 큰 10개 커뮤니티와 각 커뮤니티의 연결 중심 단백질 조회.
4.12
특정 질병의 단백질 집합에서 질환 경로 부분그래프 추출.
4.13
Neo4j 결과를 NetworkX로 변환해 최대 연결 성분 비율 계산.
4.14
질환 경로의 노드·엣지 수로 밀도 계산.
4.15
부분그래프 내부에서 외부로 나가는 경계 엣지를 세어 전도도 계산.
4.16
Neo4j 백업으로 Hetionet 데이터베이스 생성.
4.17
셀리악병–유전자–GO 과정 경로의 PC·DWPC를 계산해 과정 풍부도 순위화.
4.18
GWAS·PPI·조직 상향 조절 조건을 더한 조직 특이적 interactomics.
4.19
특정 GO 과정의 DWPC 점수를 구성한 실제 경로를 반환.
4.20
GO 분석 결과를 생물학적 의미·치료 함의·후속 질문으로 해석하는 LLM 프롬프트.
4.21
Neo4j 백업으로 Clinical Knowledge Graph 데이터베이스 생성.
4.22
표적 단백질과 심근병증 하위 질환 사이의 고점수 연관 조회.
4.23
ACTC1 결과를 환자 층화·안전성·검사·임상시험 기준으로 번역하는 LLM 프롬프트.
연습문제
적재 전후 개수 검증, 새 단백질 식별, 질병 분류 누락 확인, Hetionet 유형 분포 탐색, 다른 질환에 같은 분석 적용.
08 / PRINCIPLES
제4장이 남기는 여섯 가지 원칙
1. 통합은 적재가 아니다
엔터티 해결, 식별자 매핑, 스키마 정렬, 품질 검증이 있어야 여러 출처가 하나의 지식으로 작동한다.
2. 전역 구조와 도메인 구조를 나눈다
WCC·Louvain은 전체 연결을 보고, 질환 경로 지표는 의미가 있는 부분그래프를 본다.
3. 하나의 지표로 결론내리지 않는다
최대 성분, 밀도, 전도도는 서로 다른 구조적 성질을 측정하므로 함께 읽어야 한다.
4. 경로의 수보다 경로의 희소성을 본다
DWPC는 허브를 지나는 흔한 길의 가치를 낮춰 질환에 더 특이적인 메타경로를 부각한다.
5. 개인정보는 최소한으로 이동시킨다
통계 관계와 비식별 KG를 우선하고 실제 EHR은 필요·동의·통제 조건 아래 사용한다.
6. LLM은 마지막 해석 계층이다
구조화된 계산과 출처를 바탕으로 결과를 설명하지만, 전문가 검증과 책임을 대신하지 않는다.
Chapter 4 · Closing Note
좋은 지식그래프는 큰 그래프가 아니라, 질문에서 출발해 다시 사람의 판단으로 돌아오는 그래프다.
제4장은 단백질의 거대한 연결망에서 시작해 셀리악병의 세밀한 경로로 들어가고, 다시 약물과 임상시험의 판단으로 나아간다. 그 사이를 잇는 것은 데이터의 양이 아니라 구조, 의미, 측정, 출처다. LLM은 마지막에 와서 이 복잡한 풍경에 이름을 붙인다. 그러나 어디까지나 안내자다. 길의 근거는 그래프에 있고, 최종 결정은 사람에게 남는다.
범위와 출처. 첨부 도서 『Knowledge Graphs and LLMs in Action』 제4장 “From simple networks to multisource integration”, 본문 65–94쪽만을 기반으로 작성했다. 원문의 구조, 수치, 사례, 표와 코드 목록의 역할을 한국어로 요약·재서술했으며, 원문 전체를 복제하지 않았다. 생물학·임상 관련 내용은 학습용 설명이며 의료 판단이나 연구 검증을 대신하지 않는다.