헐릴 것을
전제로 세운다

생성해야 할 가설

역할 분담

TxGemma — 질환·약물 특성의 초기 설명, BBB·독성·임상 성공 가능성과 관련된 요구조건 초안, 기존 치료제의 한계 요약.

Agentic-Tx — 질환과 표준치료와 미충족 수요 검색, 목표 환자군과 비교약물 정의, 요구 효능·투여경로·안전성·비용 조건 수집, 그리고 서로 충돌하는 요구조건의 발견.

필요한 연구개발

1. TPP ontologyindication, patient population, route of administration, dosing frequency, efficacy threshold, exposure, safety margin, contraindication, formulation, manufacturing constraint를 기계가 읽을 수 있게 표준화한다.
2. 대화형 요구조건 명확화“좋은 CNS 약물”처럼 모호한 입력이 들어오면 에이전트가 되물어야 한다. 어느 질환인가, BBB 통과가 필요한가, 경구제인가, 대상 연령은, 기존 약물 대비 무엇을 개선하는가.
3. 제약조건 검증기동시에 만족하기 어려운 조건을 찾아낸다. 높은 lipophilicity는 BBB 통과에 유리하지만 용해도·비특이 결합·대사 안정성에는 불리하다.

생성해야 할 가설

필요한 입력

• 질환 유전체·전사체·단백체
• single-cell · spatial omics
• GWAS · rare variant
• 환자 아형
• 병리·조직 정보
• 약물반응 데이터
• 문헌과 특허
• disease–gene–pathway KG

에이전트 구성

Evidence Agent는 질환 기전과 선행 치료법과 실패한 임상시험을 찾고, Graph Reasoning Agent는 질환→유전자→단백질→경로→표현형의 경로를 탐색한다. Omics Agent는 환자군별 발현 차이와 pathway activity와 세포유형 특이성을 분석한다.

Skeptic Agent는 반대편에 선다. 그 유전자가 원인이 아니라 결과일 가능성, 특정 세포유형에서만 나타나는 현상일 가능성, 동물모델과 인간 질환의 차이, 이미 실패한 동일 기전의 임상시험을 들추어낸다.

필요한 연구개발

1. 근거 수준 분류모든 관계를 같은 강도로 다루어서는 안 된다. 인간 유전학, 환자 조직, 임상시험, 동물모델, 세포주, in-silico 예측, 단순 문헌 언급의 층위를 나눈다.
2. 시간과 조건이 담긴 KGGene–associated_with–Disease만으로는 부족하다. 어느 세포유형인지, 어떤 질환 단계인지, 활성인지 억제인지, 치료 전인지 후인지, 어느 환자 아형인지를 함께 담아야 한다.
3. 인과성과 연관성의 분리높은 상관관계를 치료 표적으로 오해하지 않도록, Mendelian randomization과 perturbation, CRISPR knockout, rescue experiment, 종단 근거를 앞세운다.

생성해야 할 가설

여기서 중요한 것은 표적의 이름만이 아니라 조절의 방향이다. 억제인가 활성화인가, 분해인가 안정화인가, 대체인가 침묵인가 편집인가.

• inhibit
• activate
• degrade
• stabilize
• replace
• silence
• edit

TxGemma의 몫

disease–gene 연관, protein–compound 친화도, 질환·세포주 문맥의 약물반응, 서열과 자연어 조건을 결합한 관계를 1차로 예측한다. 그러나 이 결과는 표적 확정이 아니라 후보 신호다.

추가할 도구

• Open Targets
• GWAS Catalog
• ClinVar
• DepMap
• CRISPR screen
• GTEx
• Human Protein Atlas
• STRING · PPI
• Reactome · KEGG
• single-cell atlas
• 특허·임상시험 검색

필요한 연구개발

1. 다중 근거 표적점수단일 TxGemma 점수 대신 여러 근거를 통합한다.
   S_T = w_gG + w_oO + w_pP + w_cC + w_dD − w_sS − w_uU G 인간 유전학, O omics, P 경로·기전, C chemical tractability, D druggability, S 안전성 위험, U 불확실성.
2. KG link prediction알려진 직접 관계뿐 아니라 잠재적인 질환–표적 관계를 예측한다. 다만 embedding 결과에는 관련 경로와 provenance를 반드시 붙인다.
3. 표적 중복성과 보상경로 분석하나를 억제해도 paralog나 우회 경로가 보상할 수 있다. PPI와 신호전달망에 기반한 robustness 분석이 필요하다.
4. 신규성과 실패 이력의 구분신규이면서 근거가 있는 표적, 이미 반복 실패한 표적, 약리학적으로 접근하기 어려운 표적, 선택성 확보가 어려운 단백질군을 갈라 보아야 한다.

생성해야 할 가설

표적이 질환과 연관되어 있어도 실제 조절이 치료효과를 만들어내지는 않을 수 있다. 이 단계는 표적 연관성을 개입 가능한 치료 가설로 바꾸는 자리다.

필요한 에이전트

• Genetic Validation
• Perturbation Analysis
• Biomarker
• Model-System Selection
• Experimental Design
• Skeptic

필요한 연구개발

1. perturbation 방향 예측knockout, knockdown, inhibition, degradation이 같은 결과를 만들지 않는다. 용량과 시간에 따른 효과를 표현해야 한다.
2. 모델 시스템 선택불멸화 세포주, 환자 유래 세포, 오가노이드, iPSC, xenograft, 유전자 조작 동물모델 가운데 무엇을 쓸지 추천하되 왜 그 모델이 인간 질환을 대표하는지까지 설명해야 한다.
3. 바이오마커 동시 발굴환자선별, target engagement, pharmacodynamic, resistance, toxicity 바이오마커가 표적 가설에 함께 붙어야 한다.
4. 반증 가능한 실험 설계틀렸다고 판단할 기준을 미리 정한다. knockdown 후 표현형 개선이 없음, rescue construct가 효과를 복구하지 못함, off-target 대조에서도 같은 효과, 바이오마커와 약효의 무상관.

생성해야 할 가설

검토할 modality

• small molecule
• antibody
• peptide
• protein therapeutic
• oligonucleotide
• siRNA · ASO
• PROTAC · molecular glue
• gene therapy
• cell therapy

Structure Agent의 일

PDB 구조 검색과 품질·결손 잔기 평가, AlphaFold 구조 검색과 AlphaFold 3 co-folding 실행, 변이·isoform·PTM 반영, 결합 부위와 cryptic pocket 탐색, 구조 ensemble 생성.

TxGemma는 AlphaFold 3도, pocket detection도, docking도 직접 수행하는 모델이 아니다. Agentic-Tx가 그 전문도구를 불러야 한다.

필요한 연구개발

1. 구조 불확실성의 표현AlphaFold 3의 co-folding 결과를 정답 구조처럼 써서는 안 된다. 구조 신뢰도, 계면 신뢰도, disordered region, template 존재 여부, ligand chemistry 적합성, 다른 구조 모델과의 일치도를 함께 저장한다.
2. receptor-state KG단백질 하나를 노드 하나로 두지 않는다. wild type, mutant, apo, holo, active, inactive, protonation state, cofactor·금속 포함 상태를 따로 관리한다.
3. modality selection policy위치, pocket, turnover, 세포 접근성, 면역원성, 조직분포를 근거로 modality를 견주게 한다.

생성해야 할 가설

검색 전략

• 기존 약물 재창출
• ligand-based screening
• structure-based VS
• fragment screening
• pharmacophore search
• de novo generation
• similarity search
• scaffold hopping

TxGemma의 몫과 전문 도구

TxGemma는 초고속 drug–target 친화도 예측, 독성·BBB·mutagenicity 사전 필터, 후보별 구조적 설명, 자연어 조건의 정형화를 맡는다. 그 곁에 ChEMBL·BindingDB·ZINC, molecular fingerprint, GNN·QSAR, docking, AlphaFold 3 co-folding, pharmacophore, 생성모델, RDKit, PLIP·ProLIF를 세운다.

필요한 연구개발

1. 다중 정밀도 스크리닝 플래너모든 후보에 docking을 걸지 않는다. KG·문헌 사전 필터 → TxGemma·QSAR·GNN → 구조 다양성 선택 → docking → 상위 후보만 pose 분석 → 필요한 후보만 MD·FEP. 후보 수와 예산과 불확실성을 보고 다음 단계를 정한다.
2. docking 프로토콜 자동 설계Vina를 부르는 것만으로는 부족하다. receptor 구조 선택, protonation, tautomer, ligand conformer, grid box, 금속·물 처리, exhaustiveness, 엔진 선택, consensus docking까지 계획해야 한다.
3. docking 이력 KGDockingRun, ReceptorState, LigandState, Protocol, Pose, Score, ResidueInteraction, FailureEvent, ValidationResult를 남긴다. 그러면 “이 pocket에서는 Vina 점수가 실험 활성과 잘 맞지 않았으니 다른 엔진과 interaction constraint를 쓰라”는 판단이 가능해진다.
4. 생성모델 검증TxGemma-Chat에 자유로운 SMILES 생성을 맡기기보다 생성 전용 모델, graph grammar, 유전알고리즘, reaction-based generation, RDKit sanitization, retrosynthesis validation을 도구로 잇는다.

생성해야 할 가설

이 단계에서 가장 위험한 잘못은 docking 점수 순서대로 후보를 고르는 것이다.

평가 축

• 활성
• ligand efficiency
• LLE
• pose plausibility
• interaction pattern
• selectivity
• chemical novelty
• synthetic accessibility
• PAINS·aggregator 위험
• solubility
• permeability
• metabolic stability
• toxicity
• uncertainty

필요한 에이전트

• Consensus Scoring
• Pose Critic
• ADMET
• Chemical Diversity
• Synthesis Feasibility
• Evidence Conflict

필요한 연구개발

1. Pareto 기반 후보 선택하나의 합산점수보다 Pareto frontier가 옳다. 강한 결합에 높은 독성인 후보, 중간 결합에 낮은 독성인 후보, 신규성은 높지만 합성이 어려운 후보를 서로 다른 선택지로 남겨둔다.
2. 모델 간 불일치의 활용TxGemma와 GNN과 QSAR와 docking이 모두 일치하는 후보만 고르면 기존 화학공간에 갇힌다. 불일치가 큰 후보는 제거 대상이 아니라 추가 정보가 필요한 후보다.
3. 불확실성 기반 추가 계산pose 불확실성이 크면 ensemble docking, 구조 유연성이 크면 MD, 유사 화합물 간 순위가 중요하면 FEP, 대사 위험이 불확실하면 metabolite prediction.
4. 다양성을 고려한 선택상위 점수가 같은 scaffold에 몰리는 것을 막는다. 실험 batch에는 여러 scaffold와 여러 가설이 함께 들어가야 한다.

생성해야 할 가설

이 단계부터 물음이 바뀐다. “어떤 분자가 좋은가”가 아니라 “어떤 구조 변경이 어떤 특성을 개선하는가”이다.

필요한 데이터

• matched molecular pair
• assay 결과
• inactive compound
• stereoisomer
• pose·residue interaction
• microsomal stability
• permeability
• solubility
• selectivity panel
• synthesis yield

전문 도구

• QSAR
• GNN
• MMP analysis
• FEP
• MD
• conformational analysis
• metabolite prediction
• reaction-aware generation
• retrosynthesis

필요한 연구개발

1. 제약된 molecular editingLLM이 분자 전체를 새로 짓게 하지 않는다. 치환기 추가·삭제, bioisostere 치환, 고리 축소·확장, 입체화학 변경, linker 변경, rigidification, 대사 취약점 차단 가운데 하나를 고르게 하고, 정확한 변환은 RDKit과 reaction template이 실행한다.
2. SAR KGCompound_A ─MODIFIED_TO→ Compound_B, Modification ─IMPROVED→ Potency, ─WORSENED→ Solubility, ─REMOVED→ hERG_Risk. 과거의 최적화 경험이 다시 쓰이려면 이렇게 적어야 한다.
3. 반사실적 설명“왜 B가 A보다 나은가”에 더해 “이 methyl을 없애면 potency가 떨어질 것이며 같은 scaffold의 matched-pair assay로 확인할 수 있다”까지 말해야 한다.
4. 능동학습다음 합성 후보에는 예측값이 가장 높은 분자만이 아니라 모델을 가장 많이 학습시키는 분자도 들어가야 한다.

생성해야 할 가설

최적화 목표

• potency
• selectivity
• solubility
• permeability
• metabolic stability
• CYP inhibition
• hERG
• plasma protein binding
• clearance
• oral bioavailability
• tissue exposure
• synthetic accessibility
• formulation feasibility

필요한 에이전트

• Multi-objective Optimization
• MD/FEP
• ADMET
• Off-target
• Retrosynthesis
• Portfolio

필요한 연구개발

1. MD 실행 정책모든 후보에 장시간 MD를 돌리지 않는다. docking pose가 불안정할 때, flexible loop가 결합에 관여할 때, 물 매개 상호작용이 중요할 때, 변이에 따른 pocket 변화가 클 때, 여러 pose의 우선순위가 불분명할 때만 쓴다.
2. FEP 실행 정책같은 계열의 작은 구조변경 순위를 정할 때 우선 쓴다. 전혀 다른 scaffold를 무리하게 견주지 않도록 applicability domain을 건다.
3. ADMET 앙상블TxGemma 하나에 기대지 않는다. graph model, descriptor QSAR, 상용·공개 예측기, 유사 실험 데이터, mechanistic alert를 함께 묶는다.
4. off-target 가설표적 선택성만 보지 말고, 이 구조가 어떤 다른 단백질군에 붙을지를 거꾸로 추론해야 한다.
5. 합성을 아는 최적화활성이 좋아져도 합성할 수 없으면 소용이 없다. retrosynthesis 신뢰도, 단계 수, 출발물질 조달성, 위험 반응, 예상 수율, 특허 공간을 생성–평가 단계에 함께 넣는다.

생성해야 할 가설

필요한 분석

• PK/PD
• PBPK
• dose–exposure–response
• tissue distribution
• metabolite
• species translation
• repeated-dose toxicity
• genotoxicity
• cardiac risk
• DDI
• formulation
• manufacturability

TxGemma의 몫

Phase 1 성공 가능성 같은 초기 가설 생성, 독성·임상 문맥의 보조 예측, 결과의 자연어 설명. 다만 TxGemma의 임상 성공 예측은 후보 선정을 대신할 증거가 아니라 추가적인 약한 신호다. 공식 모델 카드도 용도에 맞는 downstream validation을 요구한다.

필요한 연구개발

1. PBPK 도구 연결동물과 인간의 흡수·분포·대사·배설 차이를 모델링한다.
2. species translation KGhuman target, mouse ortholog, 결합부위 보존도, 대사효소, transporter, 독성 조직을 연결한다.
3. 안전성 veto agent효능 에이전트와 독립된 안전성 에이전트가 중단권을 가져야 한다. 심각한 genotoxicity와 hERG, reactive metabolite 신호가 평균 점수로 상쇄되어서는 안 된다.
4. 후보 포트폴리오단일 후보만 고르지 않는다. primary candidate, backup candidate, alternative scaffold, alternative modality를 서로 다른 실패위험으로 함께 쥐고 간다.

생성해야 할 가설

필요한 에이전트

• Clinical Evidence
• Trial Design
• Patient Stratification
• Drug–Drug Interaction
• Regulatory Evidence
• Safety Reviewer

필요한 데이터

• ClinicalTrials.gov
• FDA·EMA 문서
• 임상시험 protocol
• real-world evidence
• pharmacogenomics
• 환자 아형
• 약물 병용
• adverse event
• 선정·제외 기준

필요한 연구개발

1. 임상시험 KG질환–약물 관계만이 아니라 phase, patient population, dose, biomarker, endpoint, comparator, 성공과 실패, 실패 사유, adverse event까지 표현한다.
2. 환자 아형 인과 추론후향적 상관관계를 바이오마커 효과로 오인하지 않도록 교란을 분석한다.
3. 실시간 근거 갱신새 임상 결과와 규제 정보는 학습 파라미터가 아니라 Agentic RAG로 검색해야 한다.
4. 고위험 의사결정의 제한에이전트는 임상 가설과 시험설계 초안을 낼 수 있지만 환자 치료 결정을 자율로 수행해서는 안 된다. TxAgent 역시 별도의 정밀치료 연구 시스템이지 임상의의 대체물이 아니다.

이 단계가 전부인 이유

가설생성 시스템의 성패는 최초 가설의 품질이 아니라 틀린 가설로부터 얼마나 잘 배우는가에 달려 있다. 비계는 헐리기 위해 세워진다. 헐린 자리에 무엇이 남는지가 다음 집의 높이를 정한다.

↺ 세 갈래 모두 다시 가설로 돌아온다

필요한 연구개발

1. 결과 자동 정규화단위, assay type, endpoint, 실험조건, replicate, 통계적 유의성을 통일한다.
2. 가설 상태관리proposed, prioritized, under computation, under experiment, partially supported, contradicted, rejected, superseded의 상태를 관리한다.
3. 부정적 결과 저장실패한 후보와 실패한 계산·실험 조건도 KG에 남긴다. 그러지 않으면 같은 잘못을 되풀이한다.
4. 모델 보정 갱신실험 결과로 TxGemma를 보정하고, QSAR·GNN을 재학습하고, docking score를 calibration하고, 도구 선택 정책과 신뢰도 임계치를 고친다.

Robin은 문헌 기반 가설과 실험과 데이터 분석과 후속 가설을 하나의 연속된 흐름으로 이은 대표 사례다.