불가능하다고
여겨진 것

많은 화학요법은 암의 유효한 치료다. 그 최대의 결점은 부작용이다. 많은 암 환자가 특정 '케모'의 치료 과정을 완주하지 못하는데, 효능이 없기 때문이 아니라 독성이 견딜 수 없을 만큼 끔찍하기 때문이다.

이 한 문장이 3장의 존재 이유다. 2장의 결론이 「피로스의 승리」였다면, 3장은 그 승리의 대가를 치르지 않는 방법을 찾는 이야기다. 비슷한 효능을 가진 약이 그 쇠약하게 만드는 부작용을 달고 오지 않는다면, 그것은 암 환자에게 큰 은혜가 될 것이다. 단백질 인산화효소 억제제가 바로 그 일을 하는 약의 계열이다.

단백질 인산화효소는 암은 물론 염증·자가면역질환을 치료하는 신약 개발에서 가장 인기 있고 가장 성공적인 표적 계열 중 하나다. 2001년 노바티스의 이마티닙(글리벡)이 등장한 이래 지난 25년간 100개가 넘는 저분자 인산화효소 억제제가 FDA 승인을 받았다. 시장에 나온 인산화효소 억제제들은 많은 목숨을 구했고 그 길에 해마다 250억 달러를 만들어 견실한 제약 산업을 지탱했다.

그런데 원저자는 그 문단을 이렇게 닫는다. 오늘날 믿기 어려운 일이지만, 겨우 30년 전에는 단백질 인산화효소의 선택적 저해가 원리적으로 불가능하다고 일반적으로 여겨졌다.

이 장을 읽는 방법이 여기에 있다. 등장하는 약마다 그 앞에 "그것은 안 된다"는 확신이 서 있었다. 인산화효소는 선택적으로 못 막는다, 단일 표적으로는 유효하지 않다, 공유결합 약물은 반드시 독성이다, 환자가 적은 병으로는 돈을 못 번다, 염색체 이상은 원인이 아니라 결과다, 요오드와 히드록사메이트는 구조 경보다. 여섯 개의 확신이 여섯 번 무너진다. 흩어진 것을 모아 두었으니 부록 1에서 한꺼번에 볼 수 있다.

단백질 인산화효소는 단백질의 가역적 인산화를 담당하는 효소 계열이다. 그 가역적 인산화가 세포 생명의 거의 모든 국면을 조절한다.

3.1.11954년, 세린의 수산기

최초의 단백질 인산화효소는 1954년 조지 버넷과 유진 케네디가 발견했다. 두 사람이 『Journal of Biological Chemistry』에 「단백질의 효소적 인산화」라는 제목의 논문을 발표하면서 단백질 인산화효소의 시대가 시작되었다.

그 무렵 이미 어떤 암 조직이 인단백질, 곧 인을 함유한 단백질의 회전율이 이례적으로 높다는 것이 알려져 있었다. 버넷과 케네디는 쥐 간의 미토콘드리아 안에서 카세인 단백질의 인산화를 촉매할 수 있는 효소를 분리했다. 카세인은 포유류의 젖에 풍부한 인단백질이다.

더 놀라운 것은 그다음이다. 두 사람은 카세인 단백질의 인산화가 일어나는 자리가 오로지 세린의 수산기뿐임을 발견했다. 이 발견은 시대를 한참 앞서 있었고, 훗날 인산화효소 분야 전체에 중요한 파급을 낳게 된다.

수산기를 가진 아미노산이 셋뿐이라는 사실은 뒤에 다시 나온다. 세린, 트레오닌, 티로신. 1954년에 그중 하나가 이미 지목되었으나 나머지 하나가 지목되기까지는 26년이 더 걸렸다.

3.1.2에디와 에드, 그리고 음양

피셔와 크렙스가 단백질 인산화효소와 탈인산화효소의 이해에 기여한 공로로 1992년 노벨상을 받았다.

에드먼드 피셔는 1920년 중국 상하이의 영사관 구역에서 프랑스인 어머니와 오스트리아인 아버지 사이에 태어났다. 2차 대전의 혼란 속에 제네바대학에서 유기화학과 생물학을 공부했다. 그 뒤 1953년 미국으로 건너가 칼텍에서 박사후연구를 했다. 칼텍에서의 임기가 끝날 무렵 예기치 않게 시애틀 워싱턴대학의 생화학 조교수 자리를 제안받았다. 피셔는 망설임 없이 그 자리를 받아들이고, 결국 마지막 날까지 거기서 일했다.

도착한 지 여섯 달 안에 그는 또 다른 젊은 교원 에드윈 크렙스와 평생의 협업을 시작한다. 동료들에게 애정을 담아 "에디와 에드(Eddy and Ed)"로 불린 이 이인조는 생화학 일반, 특히 인산화효소에서 혁명적 발견을 낸 가공할 연구팀이 되었다.

2장에서 히칭스와 엘리온을 두고 원저자가 세워 둔 그 계보 — 외로운 늑대에서 사제로, 사제에서 이인조로 — 가 여기서 다시 확인된다. 이 책에서 이인조는 우연한 조합이 아니라 20세기 후반 과학의 한 양식이다.

1955년까지 두 사람은 세포의 에너지원 ATP가 인산화효소 활성화에 필요하다는 것을 알아냈다. 인산기를 단백질로 옮기는 인산화효소를 분리한 뒤, 그들은 세린의 인산화가 탈인산화효소에 의해 되돌려진다는 것을 발견했다. 역방향 인산화에서 발견된 최초의 효소였다.

두 부류의 효소는 반대의 기능을 갖는다. 단백질 인산화효소는 ATP의 말단 인산기를 단백질 기질의 아미노산으로 옮긴다. 반대로 탈인산화효소는 단백질에서 인산기를 떼어 낸다. 원저자는 여기서 한 문장으로 정리한다. 인산화효소와 탈인산화효소는 단백질 인산화의 음(陰)과 양(陽)이다.

3.1.3늙은 완충액 — 티로신이 지목된 날

인산화효소는 세포 과정에서 인산화되는 아미노산 잔기에 따라 분류할 수 있다. 수산기를 가진 아미노산은 티로신, 세린, 트레오닌 셋뿐이다. 따라서 인산화효소는 티로신 특이 인산화효소와 세린/트레오닌 특이 인산화효소로 나뉜다.

특히 티로신 인산화효소는 엄격하게 조절되는 효소 가족이며, 티로신 인산화는 여러 세포 성장과 분화 경로에 연결되어 왔다. 이 가족의 여러 구성원이 이상하게 활성화되는 것이 암의 특징 중 하나다. 놀랍지 않게도 인산화효소 억제제의 대다수가 티로신 인산화효소를 겨눈다.

1장에서 UCSF의 비숍과 바머스가 라우스 사르코마 바이러스의 형질전환 유전자가 암호화하는 단백질 v-Src를 연구해 원종양유전자 개념을 얻었다. 2년 뒤 콜로라도대학 보건과학센터의 레이먼드 에릭슨이 v-Src 종양단백질이 인산화효소임을 발견했고, 곧 다른 이들이 독립적으로 확인했다. 1970년대 말 인산화효소 분야의 분기점이 된 사건이다.

그러면 Src 종양단백질은 어떤 종류의 단백질 인산화효소인가.

답은 1980년, 캘리포니아 라호이아 솔크 연구소에서 일한 영국인 박사후연구원 토니 헌터가 냈다. 그의 티로신 인산화효소 발견은 놀라운 만큼 우연했다. 이야기는 중간 T 항원을 조사하던 데서 시작한다.

폴리오마 바이러스는 세 종의 T(종양) 항원을 만든다. 소형 T, 중간 T, 대형 T. 세 항원 단백질 중 중간 T 항원이 처음에 단백질 인산화효소로 의심받았다. 실은 그 인산화효소는 오염물이었다. 인산화효소가 인산화하는 아미노산의 정체를 밝히려고 헌터는 우선 산성 용액으로 그 인산화효소를 가수분해했다. 그 뒤 젤 전기영동으로 생긴 아미노산을 확인하려 했다.

여기가 이 장에서 걸음을 멈추어야 하는 첫 자리다. 헌터는 새 완충액을 만들기가 '귀찮아서', 표준 절차대로 pH 1.9라고 적힌 오래된 완충액을 그냥 집어 들었다.

전기영동을 돌린 뒤 그는 인산화된 아미노산이 자기가 예상한 세린도 트레오닌도 아니라는 것을 발견하고 경악했다. 남은 유일한 가능성은 티로신이었다. 세린과 트레오닌 외에 인산화될 수산기를 가진 아미노산은 그것뿐이니까. 티로신은 자연에 세린과 트레오닌보다 훨씬 적은 양으로 존재하며, 단백질 티로신 인산화효소는 당시 보고된 바가 없었다.

새로운 발견을 확인하려고 헌터는 신선한 pH 1.9 완충액을 만들었다. 그리고 경악했다. 처음의 결과를 더는 재현할 수 없었다.

더 들여다보니 그의 옛 'pH 1.9' 완충액은 실제로는 pH 1.7로 늙어 있었다. 그 0.2가 모든 차이를 만들었다. 그렇지 않았다면 그는 그 눈부신 발견을 우연히 하지 못했을 것이다.

이후 헌터는 세 종의 인산화 아미노산을 분리하는 개선된 2차원 전기영동법을 개발했다. 1단계로 pH 1.9에서 전기영동한 뒤, 직교 방향으로 pH 3.5에서 다시 전기영동하는 것이다. 이 믿을 만한 2차원 젤 전기영동법은 오늘도 쓰인다.

2장에서 SAHA의 기전을 못 박는 대목에 원저자가 쓴 문장이 여기서 다시 나온다. 어디를 봐야 할지 알면 찾기가 더 쉽다. 헌터의 단서를 따라 에릭슨은 1980년 Src 종양단백질이 또 하나의 단백질 티로신 인산화효소임을 찾아냈다. 같은 1980년 MIT의 오언 위테와 데이비드 볼티모어가 애벌슨(ABL) 종양단백질도 단백질 티로신 인산화효소임을 밝혔다. 모든 조각이 제자리에 들어갔다. 그리고 그 ABL이 이 장의 주인공이 된다.

3.1.4세포주기 — 효모와 성게, 그리고 CDK

단백질 인산화효소는 ATP로 조절되는 세포성 또는 막결합 단백질의 크고 다양한 가족이다. 종양학의 관점에서, 인산화효소가 ATP의 인산 분자를 기질 단백질로 옮기면 세포 증식으로 이어지는 신호의 연쇄가 촉발된다. 암은 흔히 아미노산 티로신에 인산을 붙이는 단백질 티로신 인산화효소의 돌연변이로 생긴다.

지금까지 알려진 700개가 넘는 단백질 인산화효소의 기능을 각각 정리하기는 너무 방대하다. 원저자는 그중 하나, 사이클린 의존성 인산화효소(CDK)를 골라 그 매혹적인 발견을 설명한다. 이름이 말하듯 CDK는 활성이 사이클린 구성요소와의 결합에 의존하는 단백질 인산화효소다. CDK를 활성화하는 기능을 가진 사이클린은 각 세포주기마다 유비퀴틴-프로테아좀계로 생성되고 분해되는 단백질이다.

세포주기에 대한 우리의 이해는 1970년대 효모 세포주기의 기초 연구로 거슬러 올라간다. 리랜드 하트웰, 폴 너스, 팀 헌트가 효모와 성게를 연구해 세포주기 전이를 해독한 중요한 역할로 2001년 노벨상을 받았다.

생물은 하나의 세포에서 시작해 진화한다. 그 세포가 새 세포로 분열하고 그것이 또 분열한다. 결국 진화의 과정에서 서로 다른 역할을 가진 서로 다른 유형의 세포가 만들어진다. 생물이 정상적으로 기능하고 발달하려면 세포분열이 적절한 속도로 일어나야 한다. 너무 많고 너무 빠른 세포분열은 증식과 암으로 이어진다.

우리 호모 사피엔스가 저 미천한 효모와 세포주기를 통제하는 공통의 유전자를 공유한다는 것은 놀라운 일이다. 1장의 마지막 문장 — 완두에서 인간까지 모든 복잡한 생물이 동일한 유전 기제로 유전자를 전달한다 — 이 여기서 인산화효소의 언어로 다시 진술된다.

CDK는 세린/트레오닌 인산화효소 가족이다. 포유류에서 20가지쯤의 아형이 확인되었다. CDK가 세포주기의 핵심 조절자 중 하나라는 것은 이제 명확히 이해된다. CDK의 불규칙한 활성은 여러 암세포에서 흔히 검출된다. 세포 증식 조절에서 CDK가 갖는 중요성은 많은 연구자를 CDK의 저분자 억제제를 암 치료제로 찾는 일로 이끌었다.

현재 승인된 CDK4/6 억제제의 전체 시장은 최대 매출 기준 약 90억 달러다. 이들의 공통 부담은 일부 환자에서 일어나는 드물지만 심각한 폐 염증이다.

팔보시클립의 지연 이유 세 가지는 이 장 뒷부분에서 그대로 되풀이된다. 바이오마커가 없어 환자군을 잘못 골라 실패한 약, 기업의 우선순위 때문에 버려진 약. 파크데이비스라는 이름도 §3.4에서 다시 나온다. 같은 회사가 이 장에 두 번 등장해 두 번 다 자기 약을 제때 알아보지 못한다.

3.2.1백혈(白血) — CML의 긴 전사(前史)

만성골수성백혈병(CML)은 가장 이르게 기록된 악성종양 중 하나다.

1845년 스코틀랜드에서 에든버러의 병리학자 존 휴스 베넷이 「혈액의 화농으로 사망에 이른 비장과 간의 비대 사례」라는 제목의 보고를 『Edinburgh Medical Journal』에 발표했다. 부검에서 그는 이 환자에게 백혈이 과다하고 적혈이 아주 적다는 것을 확인했다. 그는 환자가 감염병으로 죽었다고 잘못 추정했다. 다량의 백혈구가 존재하는 것은 통상 감염에 대한 반응이었기 때문이다.

몇 달 뒤 베를린의 루돌프 비르효가 매우 유사한 사례에 관한 논문을 발표하며, 그 과다한 소체를 "weisses Blut", 곧 백혈(白血)이라 불렀다. 몇 해 뒤 그는 이 이름을 더 과학적으로 들리는 백혈병(leukemia)으로 바꾸었다. 이의가 제기되어 발견의 우선권은 베넷에게 정중하게 양보해야 했지만, 비르효는 이 병이 신생물일 수 있다고 옳게 직관했다.

1장에서 야마기와의 스승으로 등장한 그 비르효다. 1858년의 자극설로 화학적 발암의 동물 모델을 낳게 한 사람이 백혈병이라는 이름도 지었다. 오늘 그는 현대 병리학의 아버지로 존경받는다.

CML 환자의 백혈구는 성숙하지 못하고, 넘치도록 많으며, 기능하지 않는다. 산소를 나르는 철분이 풍부한 적혈구 수가 급락하고, 혈소판이 줄어들며, 혈액이 응고하지 않는다. 비장은 극도로 비대해질 가능성이 높다. 백혈병 인구의 20%를 차지하는 CML의 원인은 오랫동안 수수께끼로 남아 있었다.

2차 대전 말, 히로시마와 나가사키에서 핵폭발을 겪고 살아남은 일본 시민들에게 이 혈액암 발생률이 터무니없이 높다는 것이 관찰되었다. 원자폭탄에서 나온 방사선 노출 때문일 것이다. 역학 연구는 방사선에 노출된 노동자에게 CML 발생이 더 높다는 것을 밝혔다.

원시적 화학요법의 목록

암 일반이 그렇고 백혈병이 특히 그러했듯 처음에는 원시적인 화학요법 말고는 유효한 약이 없었다.

• 1865 · 파울러 용액 — 아산화비소(As₂O₃) 형태의 비소 사용이 보고되었다.
• 1882 · 아서 코난 도일 — 셜록 홈즈 소설로 더 잘 알려진 그가 『Lancet』에 비소로 백혈병 환자 한 명을 치료한 것을 보고했다. 의사였던 시절의 기록이다.
• 1900년대 초 · 방사선치료가 CML 치료에 쓰였다. 방사선이 원인 중 하나로 지목된 병에 방사선을 쓴 것이다.
• 1956 · 부설판이 '차용'되었다. 2차 대전 후 고형암 치료용 알킬화제로 인기를 얻은 그 약이다. 2장에서 2025년 트레오설판의 원형으로 나온 바로 그 부설판이다.
• 시타라빈(Ara-C) — 정맥 투여 항대사물질도 CML에 쓰였다. 2장에서 카리브해 해면에서 나온 그 약이다.
• 1975 · 하이드록시유레아가 도입되었다. 아마도 실제로 CML 환자의 수명을 연장한 첫 약이었다.

예상대로 이 화학요법들은 대부분의 화학요법 약물이 지고 오는 통상의 짐을 지고 있었다. 그들은 융단폭격 전략으로 작동해 암세포와 정상 세포를 같은 흉포함으로 죽인다. 따라서 모두 상당히 독성이 있다.

1980년 런던 임페리얼칼리지의 존 골드먼이 동종 골수이식으로 CML 환자를 치료한 최초의 사람 중 하나였다. 이식을 위해 의사들은 환자의 형제자매나 쌍둥이에게서 골수를 채취해 그 줄기세포를 환자에게 이식했다. 이 방법은 낮은 비율로 효과가 있었고, 슬프게도 높은 발병률과 사망률을 동반했다.

현대 의학이 진전하면서 1980년대에 인터페론 알파가 CML 치료에 도입되었다. 인터페론은 환자의 백혈구 수를 견딜 만한 수준으로 낮추고 결함 있는 염색체를 지닌 세포 대부분을 제거했다. 옛 화학요법에 비해 평균 2년의 생존 연장으로 이어질 수 있었다. 화학요법의 4년에 비해 인터페론은 6년의 생존율을 냈다.

CML 환자들은 더 안전하고 더 유효한 약을 절실히 필요로 했다. 그 '마법의 탄환'은 2001년 노바티스의 이마티닙, 주황색 알약의 형태로 왔다. 그 발견은 1959년 피터 노웰과 데이비드 헝거포드의 필라델피아 염색체 발견으로 거슬러 올라간다.

3.2.2수돗물과 삼투압 — 필라델피아 염색체

발견은 좀처럼 진공에서 이루어지지 않는다. 대개 과거의 지식 위에 서고 기존의 기술을 개선한다.

필라델피아 염색체를 광학현미경 아래에서 대단한 선명함으로 관찰할 수 있게 된 것은, 1952년 T. C. 쉬가 우연히 발견한 겉보기에 사소한 염색 요령 덕이었다. 콜히친으로 정지시킨 분열 표본을 준비할 때 희석 용액을 쓰면, 포유류 염색체가 그전까지 이룬 적 없는 선명함으로 분해되었다.

1952년 쉬는 조직배양으로 이름난 텍사스대학 의학분원의 한 실험실에서 일했다. 그는 사람 태아 표본의 비장에서 백혈구를 키우려 했다. 현미경 아래 세포를 보다가 그는 놀랐다. 분열 중인 세포의 염색체가 그가 늘 보아 오던 엉킨 덩어리가 아니라, 서로 쉽게 구별할 수 있는 또렷한 점 구조로 보였다.

그런데 낭패스럽게도 그는 아무리 애써도 같은 결과를 재현할 수 없었다. 면밀한 검토가 마침내 밝혀낸 결정 인자는, 현미경 검사 직전 표본을 씻는 데 쓴 용액의 삼투압이었다. 운이 그러했듯, 쉬가 비할 데 없이 선명한 염색체 전개를 처음 얻은 그날 실험실의 어느 기술원이 실수로 세척액을 평소보다 낮은 삼투압으로 준비했던 것 같다.

자기도 모르게, 이름 없는 한 기술원이 쉬를 통해 세포유전학의 결정적 기술 발전 하나에 우연히 도달했다.

원서 §3.2.2

이 문장 앞에서 다시 걸음을 멈추어야 한다. 1장에서 퍼킨의 보라색 염료가 염색체를 보이게 만들었고, 2장에서 안트라사이클린의 붉은 형광이 연구를 가속했다. 그리고 여기서, 이름이 남지 않은 한 기술원의 실수가 필라델피아 염색체를 보이게 만든다. 이 책 전체에서 보는 일을 가능하게 한 것은 대개 이론이 아니라 잡일이었다.

피터 노웰에게도 행운의 발견이 있었다. 1960년 필라델피아 펜실베이니아 의대 병리학과의 신임 교원이던 그는 조직배양 중인 인간 백혈병 세포를 현미경으로 연구했다. 슬라이드를 준비하면서 그는 백혈구 시료를 증류수가 아니라 실수로 수돗물로 헹군 뒤 청자색 염료로 염색했다.

수돗물이 골수세포를 분열의 중기 단계에서 '얼려', 슬라이드 위에 셀 수 있는 염색체를 남겼다. 오늘도 0.01% 염화칼륨 용액으로 슬라이드를 헹구는 것이 — 수돗물을 모방하기 위해서다 — 현미경 슬라이드의 통상적 준비 과정에 널리 적용된다.

CML 혈액 세포를 연구하려고 노웰은 필라델피아 폭스체이스 암연구소의 대학원생 데이비드 헝거포드와 협업했다. 헝거포드는 인간 염색체로 박사 논문을 쓰고 있었다. 표준적인 '스쿼시' 표본법으로 두 사람은 CML 환자 두 명에게서 분리한 세포가 정상 세포와 달라 보인다는 것을 관찰했다.

세포는 정상 세포와 같은 46개의 염색체를 가졌는데, 벌레 모양 염색체 하나가 CML 혈액 세포에서 더 짧았다. 염색체의 한 조각이 사라진 것처럼 너무 작았다. 처음 본 두 사례가 남성 환자였으므로 그들은 그 작은 염색체가 Y 염색체에서 온 것일지 모른다고 잘못 생각했다. 그러나 곧 그것이 Y 염색체가 아니라는 것이 분명해졌다. 여성 CML 환자에게서도 보였고, 여성에게는 X 염색체만 있으므로.

모두 일곱 명의 CML 환자를 검사했고 그들의 혈액 세포는 모두 일관된 '미세 염색체' 이상을 보였다. 반면 정상 건강한 피험자의 백혈구에는 비슷한 절단 염색체가 전혀 없었다. 이 염색체는 뒤에 국제 컨소시엄에 의해 두 발견자가 일한 도시를 기려 필라델피아 염색체로 명명되었다.

노웰과 헝거포드는 논문에서 대담하게, 이 염색체 이상이 CML의 원인이라고 제안했다. 그들의 선견 있는 진술은 널리 의심받았지만 결국 옳음이 증명되었다. 염색체 재배열이 특정 암과 연결된 최초의 사례였다.

그전까지, 실험적으로 유도된 암 연구에서 나온 지배적 견해는 염색체 이상이 암세포의 유전체 불안정성의 결과이며 원인이 아니라는 것이었다. 1장에서 보베리가 신생물 세포가 염색체 불균형 때문에 생긴다고 예언했고, 두스베르크가 원한 끝에 염색체 불안정성을 암의 원인으로 내세웠다. 그 논쟁의 첫 결정적 증거가 여기서 나온다.

1960~70년대에 염색체 밴딩 기술이 개선되면서, 그 염색체 이상이 짧아진 22번 염색체라는 것이 분명해졌다. 이상은 거의 모든 CML 사례에서 발견되었다. 노웰과 헝거포드는 처음에 CML이 22번 염색체 장완의 단순한 결손의 결과라고 이론화했다.

13년 뒤 1973년, 시카고대학의 재닛 롤리가 필라델피아 염색체가 22번 염색체의 단순한 결손이 아님을 발견했다. 그것은 9번과 22번 염색체 장완 사이의 상호전좌였다.

재닛 롤리 — 68명 중 세 자리

1925년 대학교수 아버지와 고등학교 영어교사 어머니 사이에 태어난 재닛 롤리는 열아홉에 대학을 졸업했다. 시카고대학 의대 입학 허가를 받아 두고도 아홉 달을 기다려야 했다. 68명 정원에 여성 세 명이라는 쿼터가 이미 차 있었기 때문이다.

의대에서 그는 동급생 도널드 롤리와 사랑에 빠져 1948년 졸업 직후 결혼했다. 도널드는 시카고대학 병리학 교수가 되었고, 재닛은 시간제로 일하며 이후 20년을 네 아들을 키우는 데 쓰면서 주 3일 근무를 이어 갔다.

남편의 안식년에 영국으로 동행하면서 롤리는 염색체의 특징적 밴딩 양상을 더 잘 보이게 하는 새 밴딩 기법을 배웠다. 시카고대학으로 돌아와 그는 새 염색체 밴딩 기술로 CML 환자의 세포를 연구했다.

1972년 그는 노웰과 헝거포드가 보고한 대로 22번 염색체가 실제로 더 짧다는 것을 관찰했다. 그런데 9번 염색체가 정상 세포의 것보다 길었다. 9번 염색체에 붙은 여분의 물질의 염색 양상이 22번 염색체에서 사라진 조각의 염색 양상과 닮아 있었다.

롤리는 필라델피아 염색체가 9번과 22번 염색체 사이에서 유전물질이 맞바뀐 돌연변이의 결과라고 제안했다. 1960년 헝거포드와 노웰이 처음 생각한 결손이 아니라 상호전좌였다. 부러진 염색체가 CML의 원인이라는 최초의 증거였다.

그런데 논문이 걸어온 길이 험했다. 롤리가 『New England Journal of Medicine』에 투고했을 때 논문은 즉각 거절되었다. 그는 덜 권위 있는 학술지에 발표해야 했다. 1973년에는 상호전좌라는 획기적 관찰에 관한 논문을 단독 저자로 『Nature』에 투고했다. 결국 게재되었으나 여섯 달의 집중적인 검토를 거친 뒤였다.

반응은 미지근했다. 많은 사람이 염색체 전좌를 백혈병의 결과라고 생각해 별 의미가 없다고 보았기 때문이다. 그러나 실상은 염색체 전좌가 CML 환자의 골수세포 거의 전부에 존재한다는 것이었다. 그것은 이 이상이 악성화의 결과가 아니라 개시에 관여함을 함축한다.

1장의 롤리는 한 줄로 지나갔다. "뒤에 재닛 롤리가 이것이 9번과 22번 염색체 사이 유전물질이 맞바뀐 상호전좌의 결과임을 밝혔다." 그 한 줄 뒤에 68명 중 세 자리를 기다린 아홉 달과, 네 아들과 주 3일과, 거절된 투고와 여섯 달의 심사가 있었다.

BCR와 ABL — 이름의 유래

1984년 로테르담의 두 네덜란드 과학자 욘 흐로펜과 노라 하이스터캄프가 새로 개발된 재조합 DNA 기술로 9번과 22번 염색체를 조사했다. 두 사람은 필라델피아 염색체 위에 두 유전자를 담은 융합 유전자를 발견했다. 하나는 당시 이미 알려진 것이고 하나는 미지의 것이었다. 22번 염색체 위의 미지 유전자가 절단점에 있었으므로 두 사람은 그것을 "절단점 집합 부위(breakpoint cluster region)", 줄여 BCR라 불렀다. 9번에서 22번으로 전좌한 다른 유전자는 이미 알려져 있었다. 허버트 애벌슨의 이름을 딴 애벌슨(ABL) 원종양유전자였다.

운명이 그러했듯 애벌슨은 1970년대 초 MIT에서 일하게 되었고, 한 층 아래에 데이비드 볼티모어의 연구실이 있어 바이러스를 연구하고 있었다. 애벌슨의 바이러스를 통해 볼티모어 그룹은 쥐 태아의 간세포를 이용한 실행 가능한 세포 배양계를 개발했다. 형질전환 유전자(abl 유전자)를 클로닝한 뒤, 볼티모어 그룹의 박사후연구원 오언 위테가 1986년 BCR-ABL 단백질이 단백질 티로신 인산화효소임을 보였다. 이 활성이 CML의 증식을 담당했다.

ABL 티로신 인산화효소가 CML의 결정적 병인 사건이었으므로 그것은 이상적인 치료 표적이었다. 실제로 CML은 배경에 특정 유전 이상을 가진 최초의 악성질환이었다. 신약 개발을 위해 이 표적을 공략하는 것은 완벽하게 합당했다.

3.2.3마법의 메틸 — 글리벡의 발견

노바티스의 이마티닙(글리벡)은 CML의 유효하고 안전한 치료로 2001년 FDA 승인을 얻었다. 필라델피아 염색체가 현미경 아래 인식된 지 40년이 넘어서였다.

1980년대 중반, 바젤의 스위스 제약사 사이바가이기의 니컬러스 리돈과 알렉스 마터가 암 치료를 위해 단백질 인산화효소를 표적으로 삼자고 제안했다. 리돈은 스코틀랜드 던디대학에서 박사후연구를 하던 중, 옆 연구실 필립 코언의 작업과의 접촉을 통해 인산화효소에 익숙해졌다. 코언 자신이 인산화효소를 전공했는데, 그는 워싱턴대학의 저 유명한 노벨상 수상자 에드먼드 피셔의 제자였고 단백질 인산화 분야의 개척자 중 하나였다.

이 장의 첫 절과 이 절이 여기서 이어진다. 1953년 칼텍에서 시애틀로 간 피셔의 계보가, 그 제자를 거쳐 던디의 옆 연구실을 거쳐, 바젤의 신약 개발로 흘러 들어온다.

인산화효소 저해의 생화학·효소 분석계를 세우기 위해 리돈과 마터는 하버드 의대의 박사후연구원 브라이언 드러커에게 도움을 청했다. 인산화효소를 겨누는 것을 일찍부터 강하게 믿은 사람이었다. 다른 인산화효소에 대한 화합물의 선택성을 재기 위해 사이바가이기가 조립한 인산화효소 패널은 여덟 개였고, 그것이 당시의 최신이었다.

1990년대 초 사이바가이기는 인산화효소 억제제를 다룰 신약 개발팀을 공식 조직했다. 화학 책임은 위르크 치머만, 약리 책임은 엘리자베트 부흐둥거였다. 선별 작업을 거쳐 고속대량 스크리닝에서 고른 히트는 페닐아미노-피리미딘이었다. ABL 티로신 인산화효소에 대해 강력하지도 선택적이지도 않았다.

다음의 세 걸음이 이 장에서 의약화학이 가장 아름답게 작동하는 대목이다.

1. 분자를 키운다. 그러면 ABL 단백질에 더 강력해졌다. 다만 선택성이 없었다. 또 다른 인산화효소인 단백질 인산화효소 C(PKC)에도 여전히 강력했기 때문이다.
2. 마법의 메틸. '플래그 메틸(flag methyl)'을 설치하니 PKC에 대한 활성이 소멸하고 좋은 선택성이 생겼다. 메틸기 하나가 표적 하나를 지우는 것 — 의약화학자들이 magic methyl이라 부르는 그 현상이다.
3. 염기성 측쇄. 분자가 매우 기름지고 평평해 물에 극미량만 녹았다. 치머만은 노련한 의약화학자에게 알려진 요령을 썼다. 염기성 측쇄를 설치해 수용성을 올리는 것이다. 그가 고른 것은 피페라진이었다. 결과 화합물은 용해도가 개선되었을 뿐 아니라, 측쇄 자체가 표적 단백질과의 결합을 높여 덤으로 더 강력해졌다.

이렇게 1992년 최선의 화합물 STI571이 만들어졌다. 훗날 일반명 이마티닙, 상품명 글리벡이 될 물질이다.

그 무렵 사이바가이기만 종양단백질 ABL 티로신 인산화효소의 억제제를 찾고 있던 것은 아니다. 1992년 이스라엘 바이츠만연구소의 알렉산더 레비츠키가 ABL 인산화효소 활성을 정도를 달리해 저해하는 티르포스틴이라 불리는 화합물 계열을 보고했다. 다만 그것들은 끝내 임상에서 시험되지 않았다.

기전 — ATP의 자리를 차지한다

이마티닙은 ATP 경쟁적 억제제다. 대부분의 인산화효소 억제제처럼 그 평평한 부분이 ATP가 통상 점하는 주머니를 차지한다. 그 결과 ATP가 주머니에 들어갈 수 없고 ABL 인산화효소는 인산화를 수행하지 못한다. 이마티닙은 세포막에서 핵으로 신호를 보내 BCR–ABL 유전자가 ABL 인산화효소를 더 만들게 하는 신호 전달을 멈춘다. 최종 결과는 CML 진행의 지체다.

ATP 주머니를 차지한다는 이 사실이 뒤에 두 번 문제가 된다. 첫째, ATP 도메인은 인산화효소들 사이에 고도로 보존되어 있어 선택성을 얻기가 어렵다. 그것이 §3.4에서 알로스테릭 억제제가 우월한 이유가 된다. 둘째, 그 주머니의 모양이 바뀌면 약이 듣지 않는다. 그것이 §3.2.5의 저항성 이야기다.

3.2.4세 가지 우려, 그리고 31명 중 31명

인산화효소를 저해한다는 개념이 워낙 새로웠으므로, 이마티닙을 임상으로 옮기려면 노바티스 내부를 설득하는 데 큰 공이 들었다. 경영진이 이마티닙의 전망에 주저한 데는 최소 세 가지 큰 우려가 있었다.

1. 단일 표적으로 유효할 수 있는가. 암이 그토록 복잡한 질병인데 단일 표적, 곧 ABL 인산화효소 단백질을 겨누는 약이 유효하지 않을 것 같다는 것이었다. 원저자는 이 견해를 이렇게 평한다. 타당한 견해였다. 실제로 글리벡은 훗날 혈소판유래성장인자 수용체(PDGF-R)와 c-KIT를 포함해 최대 여덟 개의 인산화효소를 정도를 달리하며 저해하는 것으로 밝혀졌다. 인산화효소 억제제는 유효하기 위해 일련의 인산화효소를 함께 막아야 하는 것으로 보인다.
2. 안전성. 개별 인산화효소를 녹아웃한 동물은 흔히 배아 단계에서 치사이므로 안전성이 큰 걱정거리였다. 이제 오리건 보건과학대학(OHSU)의 독립 연구책임자가 된 브라이언 드러커가, 이마티닙이 1그램이라는 고용량에서도 정상 세포를 해치지 않고 암세포를 죽일 수 있음을 입증했다.
3. 수익성. 노바티스 경영진은 CML을 치료하는 약이 돈을 벌기 어려울 것이라고 걱정했다. 환자군이 워낙 작아 10만 명 중 한두 명만 걸리기 때문이다. 이 두려움도 분명 정당했다.

세 번째 우려의 결말은 이 장에서 가장 아이러니한 대목이다. 글리벡은 결국 매우 수익성이 높아졌다. 희귀질환을 치료하는 약이므로 회사가 프리미엄 가격을 붙일 수 있었기 때문이다. 게다가 글리벡이 c-KIT와 PDGF-R이라는 두 인산화효소의 억제제이기도 하므로, 환자군이 유의하게 큰 위(胃)의 암인 위장관 종양(GIST) 치료에도 유효했다. 선택성이 없다는 첫 번째 우려가 세 번째 우려의 해답이 된 것이다.

덧붙여, 대부분의 인산화효소 억제제는 완치가 아니다. 그들은 암을 억눌러 둔다. 따라서 환자는 평생 매일 그것을 복용해야 하고, 그 결과 약의 판매가 지속된다.

투여 경로라는 교훈

이마티닙 임상에서 배울 만한 교훈 하나는 투여 경로, 곧 정맥이냐 경구냐의 문제였다. 처음에 노바티스는 약의 낮은 경구 생체이용률 때문에 정맥 투여 방식을 골랐다. 슬프게도 한 문제를 피하려다 다른 문제를 만들었다. 주사 부위에서 심각한 이상반응이 관찰되었는데, 애초에 경구 요법을 골랐다면 문제가 되지 않았을 것이다. 다행히 노바티스의 약물대사·약동학(DMPK) 전문가들이 경구 투여의 문제를 해결했다. 주사 부위 부작용 문제는 자동으로 사라졌다.

물류의 이유가 파이프라인에서 이마티닙의 진전을 늦출 수도 있었다. 1996년 사이바가이기와 산도스가 합병해 오늘의 노바티스가 되었다. 1상이 끝난 뒤 노바티스는 2상에 쓸 물량이 없었다. 환자들이 새 CEO 다니엘 바셀라에게 직접 접근권을 청원했다. 그 결과 노바티스는 생산을 늘리고 2상을 앞당겼다. 과제는 거기서부터 전속력으로 나아갔다.

2상 결과도 모두의 가장 터무니없는 기대를 넘어섰다. 1년의 치료 후 CML 환자의 약 95%가 재발 없이 남았다. 종양학 분야에서 경이적인 수치였다. 원저자는 비교 대상으로, 상피성장인자 수용체(EGFR) 억제제 게피티닙(이레사)과 이리노테칸의 병용이 부분 반응 13%만으로 승인되었다는 사실을 든다. 이 비교 대목은 원서 표기를 그대로 옮긴 것이며 주기를 참고할 만하다. 게다가 이마티닙의 부작용은 옛 화학요법보다 지수적으로 적었다.

파울 에를리히는 20세기 초에 '마법의 탄환'을 꿈꾸었다. 이마티닙이 암과의 전쟁에서 에를리히의 꿈을 이룬다 — 정상 세포를 해치지 않고 암세포를 죽이는 것.

원서 §3.2.4

2장에서 맬컴 스티븐스가 미토졸로마이드를 두고 '마법의 탄환'을 찾았다고 부당하게 기뻐했고, 그 탄환은 암세포와 정상 세포를 똑같은 흉포함으로 죽였다. 어느 경쟁자는 그 사업을 "아졸-라스트-원"이라 조롱했다. 같은 표현이 여기서 다시 나오고, 이번에는 성립한다. 두 장 사이에 놓인 것은 26년과, 표적을 알고 겨눈다는 발상 하나다.

노바티스의 신약허가신청(NDA)을 접수한 뒤 FDA가 2001년 이마티닙(글리벡)을 승인하기까지 걸린 시간은 겨우 두 달 반이었다. 첫 1상 임상이 시작된 지 3년이 되지 않았다. 분자 표적 항암치료의 돌파였고, 인산화효소 억제제가 종양학과 그 너머의 핵심 약물 계열로 등장함을 알리는 신호였다.

3.2.5글리벡 이후 — 모양이 바뀌는 주머니

이마티닙은 완전하지 않다. 6년 뒤 표준 일일 용량 400밀리그램을 유지하는 환자는 약 60%뿐이다. 약물에 대한 내성 부족이나 저항성 때문이다.

2상 임상 중에 이미 핵심 연구책임자 중 하나였던 뉴욕 메모리얼 슬론-케터링 암센터의 찰스 L. 소이어스가, 이마티닙 치료를 일정 기간 받은 뒤 ABL 인산화효소의 돌연변이에서 오는 약물 저항성을 관찰했다. 2장 §2.5.2에서 '순수 항안드로겐'을 두고 그가 보인 활약을 이미 보았다. 그가 이마티닙 저항성에서 배운 것 — 리간드 결합 부위의 점돌연변이가 약의 운명을 바꾼다는 것 — 이 그대로 안드로겐 수용체로 옮겨 간 셈이다.

이마티닙의 저항성은 이렇게 생긴다. ABL 인산화효소 단백질이 약에 충분히 오래 노출된 뒤 아미노산 하나 이상의 돌연변이로 모양을 바꾼다. 그러면 ATP 주머니의 모양이 왜곡되어 이마티닙이 전처럼 단단히 결합할 수 없게 된다. 해법은 새 ATP 주머니에 더 꼭 맞아 역가를 회복하는 다른 인산화효소 억제제를 찾는 것이다. 2세대 ABL 인산화효소 억제제가 그 임무를 수행했다.

ATP 주머니를 겨누다 저항성에 막히면 다른 주머니로 옮긴다. 이 해법이 §3.3에서는 시스테인에서 벗어나는 방식으로, §3.4에서는 애초에 ATP와 경쟁하지 않는 방식으로 각각 다시 나온다. 이 장의 세 절이 결국 같은 문제의 세 변주다.

글리벡 같은 BCR–ABL 억제제가 CML 환자의 목숨을 구하는 동안, 브루톤 티로신 인산화효소(BTK) 억제제는 만성 림프성 백혈병(CLL) 치료를 혁명적으로 바꾸었다.

1952년 월터리드병원의 오그던 브루톤이, 면역계가 심하게 손상된 한 소아 환자가 B세포를 만들지 못한다는 것을 발견했다. 그 질병을 일으킨 효소가 발견되었을 때 그를 기려 브루톤 티로신 인산화효소로 명명되었다.

3.3.1류마티스를 겨누다 암을 얻었다

최초의 BTK 억제제 이브루티닙은 2004년경 셀레라 지노믹스의 판정잉(潘崢嬰)이 발견했다.

1994년 중국 베이징대학을 졸업한 판은 컬럼비아대학에서 유기화학을 공부하며, 잘 알려진 유기화학자 W. 클라크 스틸의 지도로 거대고리 펩타이드를 다루었다. 스틸이 1978년 개발한 플래시 컬럼 크로마토그래피 기법은 유기 화합물의 분리와 정제를 위해 전 세계 모든 유기화학 실험실에서 쓰인다. 2장에서 에리불린 합성이 크로마토그래피를 단 한 번만 썼다는 것이 자랑이었던 그 기법이다.

2000년 박사학위를 받은 뒤 판은 동해안에서 서해안으로 옮겨 스탠퍼드대학의 또 다른 유명 유기화학자 배리 트로스트 그룹에서 팔라듐 화학으로 박사후연구를 했다. 2년 뒤 사우스샌프란시스코의 셀레라 지노믹스에 합류했다. 그 사업장은 원래 액시스 파마슈티컬스라는 작은 바이오텍이었는데 2001년 셀레라가 매입한 곳이었다.

셀레라와 그 CEO 크레이그 벤터는 2000년 인간 유전체 계획과 협력해 인간 유전체 지도를 성공적으로 작성한 것으로 잘 알려져 있었다. 당시 셀레라는 140억 달러의 가치평가로 현금이 넘쳐흘렀을 뿐 아니라, 벤터가 곧 스톡홀름에서 전화를 받을지도 모른다는 소문까지 돌았다.

셀레라에서 판이 맡은 과제 하나가 류마티스관절염 치료를 위한 BTK 억제제였다. 류마티스에 BTK를 표적으로 삼는 것은 합당했다. 이 인산화효소가 세포 증식을 포함한 몇 가지 필수 세포 과정을 조절하는 B세포 수용체 경로에 있기 때문이다. B세포는 백혈구의 한 유형이고 다른 하나는 T세포다. 따라서 BTK를 저해하면 과활성 세포가 염증을 일으키는 것을 잠재적으로 멈출 수 있다.

억제제가 인산화효소 단백질에 어떻게 결합하는지 알아내기 위해 판은 계산화학자와 함께 일했다. 그는 도구 화합물로 공유결합 억제제 몇 개를 준비했다. BTK 단백질의 ATP 결합 주머니 테두리에 있는 아미노산 시스테인-481과 비가역적으로 탄소-황 공유결합을 형성함으로써, 이 화합물들은 비가역적 공유결합 억제제가 된다. 그중 하나가 CRA-032765였고, 훗날 이브루티닙이 된다.

이후 셀레라에서 그들의 BTK 억제제 일부가 동물 모델의 류마티스관절염 치료에 잘 듣는다는 것이 확인되었다. 선택적 BTK 억제제가 자가면역질환 치료에 효용이 있음을 시사하는 결과였다.

2006년 셀레라의 CEO 벤터가 신약 개발을 포기하고 사우스샌프란시스코 사업장을 닫기로 결정했다. 그 자산은 서니베일의 바이오텍 파마사이클릭스에 겨우 660만 달러에 팔렸다. 큰 그림에서 보면 푼돈이다. 판을 포함해 대부분의 직원이 해고되었다.

원서 §3.3.1

이 문단이 이 장의 부록 2를 낳는다. 660만 달러에 팔린 그 자산의 절반이 9년 뒤 210억 달러가 된다.

파마사이클릭스의 CEO 리처드 밀러는 B세포 수용체 경로를 조절함으로써 BTK가 혈액암인 림프종을 치료하는 좋은 암 표적일 수 있음을 알아차렸다. BTK는 세포 증식, 분화, 아폽토시스에 관여하며 이는 정상 B세포와 악성 B세포의 기능과 생존에 결정적이다. 따라서 BTK 활성의 저해는 B세포 수용체 경로의 하류 활성화를 막아 B세포 림프종 같은 혈액암을 치료할 수 있다.

밀러의 첫 회사 아이덱(Idec)이 B세포 림프종 치료용 생물학적 제제 리툭시맙(리툭산)을 성공적으로 발견·개발했다. 1997년 승인된 리툭시맙은 B세포의 CD20을 겨누는 단일클론항체다. 아내가 림프종 전문가였던 것도 그가 림프종을 떠올리는 데 도움이 되었을 것이다.

파마사이클릭스가 고용한 전직 셀레라 화학자 에릭 버너가, 셀레라에서 물려받은 비가역적 공유결합 억제제와 가역적 억제제를 모두 실험했다. 비가역적 공유결합 억제제 CRA-032765, 곧 이브루티닙이 세포와 마우스 모두에서 가역적 억제제보다 잘 들었다. 림프종에 걸린 개 여덟 마리 중 세 마리에서 부분 반응도 보였다.

PK–PD 분리 — 빨리 사라지는데 오래 듣는다

주목할 점이 있다. 약이 대사적으로 빠르게 제거되는데도 BTK 활성의 저해가 지속되었다. 이브루티닙과 비가역적으로 결합한 BTK는 단백질 합성으로 재생될 때까지 촉매 활성을 잃기 때문이다. 이 약동학-약력학(PK–PD) 분리 현상은 이후 관찰된 것과 일치했다.

비가역적 공유결합이 약점이 아니라 강점이 되는 지점이 여기다. 혈중에 약이 남아 있어야 효과가 유지되는 통상의 논리가 여기서는 성립하지 않는다. 한 번 결합하면 그 효소는 끝난 것이다.

당시 비가역적 공유결합 억제제는 거의 모든 의약화학자에게 강하게 눈총받았고 그럴 이유가 있었다. 선택성 없는 공유결합 약물은 표적과 다른 무해한 단백질을 무차별하게 결합해 예외 없이 독성을 일으킨다. 그런데 CRA-032765는 유의한 독성을 보이지 않을 만큼 선택적이었다.

밀러는 임상시험용 신약(IND) 신청을 내고 임상에서 시험하기로 결정했다. 파마사이클릭스의 새 소유권을 반영해 화합물에는 PCI-32765라는 새 코드가 붙었다. 그런데 원저자는 그 결정의 성격을 숨기지 않는다. 이 결정은 부분적으로 절박함에서 나왔다. 파이프라인에 실행 가능한 다른 약이 없고 주가가 1달러 아래였으므로 파마사이클릭스에게는 선택지가 거의 없었다.

3.3.2최초의 표적 공유결합 억제제

밀러의 임상 프로토콜은 CLL 환자를 포함했다. 부분적으로는 고형종양보다 혈액암의 분석이 더 쉬웠기 때문이다. 2010년까지 파마사이클릭스는 PCI-32765의 1상을 완료했다. 연구에 참여한 CLL 환자 13명 중 8명이 부분 반응을 경험했고, 비대된 림프절이 최소 50% 축소되었다.

환자들의 백혈구 수는 올라갔지만 다른 대부분의 지표, 특히 림프절 축소는 매우 긍정적이었다. 백혈구 수가 치솟는 것은 비장 티로신 인산화효소(SYK)나 포스포이노시타이드 3-인산화효소(PI3K) 억제제처럼 B세포 수용체 경로를 겨누는 약물의 흔한 이상반응임이 밝혀졌다.

최대 10억 달러가 들 수 있는 더 비싼 2·3상을 위해 파마사이클릭스는 주머니가 깊은 대형 제약사와의 협업을 찾았다. 결국 존슨앤드존슨의 제약 부문 얀센을 골랐다. 그리고 현명하게 외투세포 림프종을 시험에 포함했다. 외투세포 림프종은 환자군이 매우 작지만, 당시 이 악성종양에 실행 가능한 치료가 거의 없어 FDA가 승인을 3~4개월 앞당길 수 있게 해 주었다.

2장에서 트라베크테딘과 에리불린이 희귀 육종의 희귀의약품 지정으로 길을 열었고, 글리벡이 희귀질환 프리미엄 가격으로 수익성 우려를 해결했다. 여기서는 작은 환자군이 심사 기간을 단축한다. 이 책에서 희귀질환은 세 번 다른 방식으로 규제와 상업의 문을 여는 열쇠로 쓰인다.

2013년 파마사이클릭스와 얀센이 계열 최초 BTK 억제제 이브루티닙(임브루비카)의 시판 승인을 FDA로부터 확보했다. 외투세포 림프종 치료로 먼저, 3개월 뒤 환자군이 훨씬 큰 CLL 치료로.

더 주목할 만한 것은 그것이 최초의 '표적 공유결합 억제제(targeted covalent inhibitor)'였다는 점이다. 물론 이브루티닙의 승인 전에도 아스피린, 페니실린, 오메프라졸, 클로피도그렐 등 십여 개의 공유결합 약물이 시장에 있었다. 그러나 그것들은 우연히 발견된 것이었다. 게다가 공유결합 약물이 표적뿐 아니라 정상 단백질과 핵산에도 공유결합을 만들므로 예외 없이 더 많은 독성과 연관된다고 널리 가정되어 왔다.

이브루티닙의 성공은 우리에게 공유결합 약물이 선택적이거나 '표적화'되어 있으면 좋은 약이 될 수 있음을 가르쳤다. 그 뒤로 많은 비가역적 공유결합 약물이 따라왔다.

2015년 애브비가 이브루티닙 권리의 절반만을 위해 파마사이클릭스를 210억 달러라는 천문학적 금액에 매입했다. 나머지 절반은 얀센의 것이다. 이브루티닙은 워낙 널리 쓰여 세계 시장 규모가 약 97억 달러로 커졌고, 2021년 매출 기준 10대 항암제 목록에서 4위에 올랐다.

3.3.31,000달러 — 아세르타와 2세대

이브루티닙의 성공이 2세대 BTK 억제제의 길을 놓았다. 목표는 표적 외 독성을 줄이고, 이브루티닙을 계속 투여받는 환자에게 흔한 획득 저항성을 극복하는 것이었다. 경쟁력을 갖추려면 후속 BTK 억제제는 이브루티닙에 비해 더 높은 선택성과 더 적은 부작용을 가져야 했다.

네덜란드 오르가논 바이오사이언스의 과학자들이 이브루티닙보다 역가와 선택성이 나은 비가역적 공유결합 BTK 억제제 계열을 개발했다. 그중 하나가 훗날 아칼라브루티닙이 될 물질이었다.

2000년대 제약 산업은 격변을 지났다. 악조노벨이 오르가논을 사들였다가 2007년 미국 대형 제약사 쉐링플라우에 144억 달러에 매각했다. 2년 뒤 쉐링플라우 자신이 머크에 411억 달러에 매입되었다. 원저자는 여기에 한마디를 붙인다. 놀랍게도 그것은 2015년 애브비가 작은 바이오텍 파마사이클릭스에 지불한 금액의 두 배에 불과했다.

머크는 한동안 주저한 뒤 결국 오르가논의 펨브롤리주맙(키트루다)에 매료되었다. 2024년 가장 수익성 높은 약으로 295억 달러가 넘는 매출을 냈다. 2장에서 머크가 PD-L1을 바이오마커로 골라 환자를 선별한 결정이 이 약을 최고의 약으로 만들었다고 했던 그 약이다.

그런데 2007년의 머크는 오르가논의 비가역적 공유결합 BTK 억제제 아칼라브루티닙에 조금도 관심이 없었다. 당시 공유결합 억제제는 약물의 블랙리스트에 있었다. 대형 제약사 화학자들은 모두 같은 생각을 공유했다. 통설대로, 비가역적 공유결합 약물은 틀림없이 독성일 것이라는 것.

일자리도 선택지도 없던 두 전직 오르가논 과학자가 2012년 머크로부터 아칼라브루티닙을 1,000달러에 다시 라이선스해, 캘리포니아 과학자 네 명과 함께 작은 바이오텍 아세르타를 세웠다.

원서 §3.3.3

레드우드시티에 자리 잡은 회사 이름 Acerta는 여섯 공동창업자 이름의 머리글자에서 왔다. 아칼라브루티닙이 그들의 유일한 자산이었다. 앞서 말했듯 이브루티닙보다 역가와 선택성이 나은 그 물질이다. 2015년 아세르타가 아칼라브루티닙의 3상을 순조롭게 진행하고 있을 때 아스트라제네카가 회사를 66억 달러에 사들였다.

1,000달러에서 66억 달러. 이 장에서 도그마의 값이 가장 정확하게 계산된 대목이다.

아스트라제네카는 2017년 아칼라브루티닙(칼퀀스)을 출시해 2021년 12억 달러의 매출을 냈다. 2021년에는 또 하나의 공유결합 BTK 억제제인 베이진의 자누브루티닙(브루킨사)도 승인되었다.

흥미로운 갈래가 하나 더 있다. UCSF의 잭 톤턴이 가역적 공유결합 억제제를 만드는 기술을 발명했다. 그가 세운 회사 프린시피아가 가역적 공유결합 BTK 억제제 릴자브루티닙을 발견했다. 2020년 사노피가 주로 릴자브루티닙을 손에 넣기 위해 프린시피아를 37억 달러에 인수했다. 2024년 말 FDA 의약품평가센터가 사노피의 신약허가신청을 공식 접수했고, 2025년 8월 릴자브루티닙(Wayril)이 승인되었다. 암이 아니라 면역질환인 면역성 혈소판감소증 치료로.

3.3.4C481S — 앵커가 사라질 때

1세대와 2세대 BTK 억제제는 모두 비가역적 공유결합 억제제로, 인산화효소 단백질의 시스테인-481을 비가역적 공유결합의 앵커로 의존한다.

원저자의 표현을 그대로 옮기면 이렇다. 암세포는 아주 교활하며, 어떤 약에 너무 오래 노출되면 저항성을 만들어 낸다. 이브루티닙과 아칼라브루티닙을 한동안 쓰고 나면 BTK 단백질이 481번 위치에서 돌연변이해 시스테인이 세린으로 바뀐다. C481S다.

그래서 가역적 억제제인 3세대 BTK 억제제가 나왔다. 2023년 FDA가 릴리의 비공유 BTK 억제제 피르토브루티닙(제이피르카)을 승인했다.

다만 릴리가 이 약으로 결승선을 통과했지만, 실은 2019년 록소 온콜로지를 80억 달러에 사들이면서 피르토브루티닙을 얻은 것이었다. 더 흥미로운 것은 록소 온콜로지가 2017년 파산 직전의 Redx Pharma로부터 피르토브루티닙을 겨우 4,000만 달러에 사들였다는 사실이다. 4,000만 달러에서 80억 달러까지 200배다.

일부 가역적 BTK 억제제는 지금도 마지막 임상 단계를 지나고 있다. 제넨텍의 페네브루티닙, 비락타 테라퓨틱스의 베카브루티닙, 머크의 넴타브루티닙이 그것이다. 머크는 2020년 ArQule을 27억 달러에 인수하며 넴타브루티닙의 권리를 얻었다.

MEK는 mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase를 뜻한다. 악명 높은 RAS 경로(RAS/MEK/ERK)의 한 결절이며, 이 경로가 모든 암의 약 3분의 1을 담당한다.

돌연변이 전이성 흑색종처럼 완고한 암의 아폽토시스를 유도하려면 이 경로의 완전한 차단이 필요할지 모른다는 이해가 있었다. 따라서 MEK 인산화효소를 막는 것은 암을 치료하는 값진 접근이다.

1장의 §1.4.6이 이 절의 전사(前史)다. 와인버그가 1982년 12번 코돈의 염기 하나를 확인했고, RAS 표면에 약이 붙을 깊은 주머니가 없어 40년간 '약을 만들 수 없는' 표적이었고, 암젠의 화학자들이 그 표면을 데스스타에 비유했다. RAS를 직접 때릴 수 없으니 그 아래를 때린다. 그것이 MEK 억제제의 논리다.

3.4.1파크데이비스가 길을 놓았다

1992년경 파크데이비스의 암 연구는 DNA를 겨누는 구식 접근에서 신호전달을 겨누는 새 접근으로 천천히 전환하고 있었다. 잘 정제된 개별 화합물 15만 개의 라이브러리를 스크리닝해 선별을 거치니 열두 개쯤의 히트가 나왔다.

놀랍지 않게도 대부분은 다른 인산화효소에 선택성이 없는 ATP 경쟁적 억제제였다. 그런데 그중 셋이 알로스테릭 억제제로 판명되었다. ATP와 경쟁하지 않으면서 MEK 효소를 저해했다.

여기에 이 절의 핵심 통찰이 있다. 알로스테릭 억제제는 흔히 경쟁적 억제제보다 우월하다. 고유해질 가능성이 더 높기 때문이다. 인산화효소의 ATP 도메인은 고도로 보존되어 있다. 모두가 같은 자리를 겨누면 선택성을 얻기 어렵다는, §3.2.3에서 미리 예고된 문제의 해답이다.

알로스테릭 억제제 중 하나인 아이오도안트라닐산이 다루기 좋았다. 그리고 다음의 세 걸음이 글리벡의 세 걸음과 나란히 읽힌다.

1. 염소를 불소로. 단순히 바꾸었더니 역가가 70배 올랐다. 불소가 그 위치에서 결정적이면서 전혀 예상치 못한 수소결합을 얻었기 때문이다.
2. 카복실산을 히드록사메이트로. 세포 활성을 얻기 위해 극성 카복실산을 히드록사메이트로 대체하고, 그것을 알킬화해 CI-1040을 만들었다. 2장에서 브레슬로가 HDAC의 아연을 잡기 위해 설치한 그 히드록사메이트다.
3. 1990년대 말, CI-1040이 임상에 들어간 최초의 MEK 억제제가 되었다. 불행히 2상에서 효능이 관찰되지 않았다. 낮은 용해도, 빠른 제거, 불충분한 경구 생체이용률 때문이었다. 원저자는 한마디를 덧붙인다. 당시에는 약물의 약동학과 대사가 오늘 우리가 다루는 만큼 진지하게 다루어지지 않았다.

파크데이비스는 마침내 수용성을 높이는 수산기 두 개를 더한 PD-0325901을 얻었다. 전반적으로 역가, 투과성, 수용성, 전체 약동학에서 CI-1040보다 나아 보였다.

유감스럽게도 PD-0325901은 KRAS 돌연변이 소세포폐암 치료를 위한 2상에서 실패했다. 다른 암에 대한 또 하나의 시험은 당시 바이오마커가 없어 환자군을 옳게 고르지 못했기 때문에 2007년 종료되었다. §3.1에서 팔보시클립의 승인이 15년 늦어진 세 번째 이유와 정확히 같은 이유다.

이 분야의 모든 사람이 그것을 실패한 약의 묘지에 있는 수많은 분자 중 하나로 치부했다. 그런데 그 부활은 2025년을 기다리고 있었다.

3.4.2시장의 MEK 억제제 — 실패한 약이 원형이 되다

임상에서 실패했음에도 PD-0325901은 사람 임상에서 시험된 최초의 MEK 억제제였다. 많은 회사가 더 나은 MEK 억제제를 발견하기 위해 그것을 출발점으로 썼다는 것은 놀랍지 않다. PD-0325901은 지금까지 최소 세 개의 시판 MEK 억제제의 원형이 되었다.

염소 하나와 불소 하나의 차이. §3.4.1에서 아이오도안트라닐산의 염소를 불소로 바꾸어 역가를 70배 올린 그 자리와 같은 종류의 치환이 여기서는 두 개의 다른 약과 두 개의 다른 적응증을 낳는다. 2장에서 빈크리스틴과 빈블라스틴이 포밀기와 메틸기 하나 차이로 종양 스펙트럼과 독성이 판이했던 것과 같은 이야기다.

화이자는 2019년 Array Biopharma를 110억 달러에 인수하고 이어 2024년 볼더 사업장을 닫았다.

3.4.3화이자가 무상으로 내준 약

신경섬유종증 이야기를 하다 보면, 바로 그 작은 질환이 파크데이비스의 PD-0325901의 부활로 이어진다.

신경섬유종증은 신경세포를 보호하는 절연체 역할을 하는 슈반세포에 종양이 자라는 희귀 유전 질환이다. 그 자체가 암의 한 형태는 아니지만 암 소인이 있는 증후군이다. 이 질병이 공통의 RAS 경로로 구동된다는 것이 밝혀지기까지 실행 가능한 치료가 없었다. 글리벡이 이 소아암에 '오프라벨'로 쓰였다. 2020년 아스트라제네카의 셀루메티닙이 신경섬유종증 치료로 특별히 승인되었다.

신경섬유종증에 초점을 둔 비영리 단체 Children's Tumor Foundation이 이 질병에 PD-0325901을 실험해 유망한 결과를 보았다. 그런데 화이자를 개발에 끌어들일 수 없었다. 아스트라제네카의 셀루메티닙이 몇 해 앞서 있다고 보았기 때문이다.

그러나 화이자는 선의로 그 약을 대체로 무상 양도하도록 설득되었다. 재단은 이어 화이자에서 분사한 작은 바이오텍 SpringWorks Therapeutics를 모집해 그것을 개발하게 했다. PD-0325901은 임상시험 중 미르다메티닙이라는 일반명을 받았다.

2025년 FDA가 두 살 이상의 성인과 소아 1형 신경섬유종증 환자 치료로 이를 승인했다. SpringWorks Therapeutics가 Gomekli라는 상품명으로 판매한다. 원저자는 이것을 성공적인 약물 재창출의 좋은 예로 든다. PD-0325901은 2상을 거쳤으나 실패했고, 이어 신경섬유종증 약으로 재창출되어 성공했다.

2025년 4월 독일의 머크 KGaA가 SpringWorks를 39억 달러에 매입했다.

1992년 15만 개 라이브러리에서 나온 알로스테릭 히트 하나가 33년 뒤 39억 달러의 회사가 되었다. 그 사이에 두 번의 임상 실패와 한 번의 무상 양도가 있었다. 이 장에서 실패한 약의 묘지는 최종 처분장이 아니라 창고에 가깝다.

오늘날 100개가 넘는 저분자와 많은 생물학적 인산화효소 억제제가, 암은 물론 염증·자가면역질환을 포함한 다양한 질환의 치료를 위해 시장에 있다.

많은 약처럼 인산화효소 억제제 약물도 흔히 약물 저항성에 시달린다. 그래서 우리는 돌연변이를 따라잡느라 분투하고 있다. 인산화효소와 인산화효소 억제제 양쪽에 대한 우리의 이해가 늘어남에 따라, 암과 다른 많은 질환을 치료할 인산화효소 억제제가 생물학적 제제와 저분자 양쪽에서 점점 더 많이 등장할 것임은 의심할 여지가 없다.

원저자의 이 절은 세 문단으로 짧게 끝난다. 그런데 그 짧음 자체가 정직하다. 1장이 「암은 유전자의 병이다」로 닫히고 2장이 「피로스의 승리」로 닫혔다면, 3장은 결론을 내리지 않는다. 표적치료는 완결된 승리가 아니라 진행 중인 추격이다.

이 장을 다 읽고 히어로의 카이놈 그림으로 돌아가면 그 추격의 규모가 보인다. 여덟 개의 주황색 막대에서 시작해 500개가 넘는 가지로 자란 나무. 그 가운데 약이 붙은 가지는 아직 100개 남짓이다. 나머지는 비어 있다.

이 장을 두 번 읽으면 하나의 형식이 반복되는 것이 보인다. 등장하는 약마다 그 앞에 "그것은 안 된다"는 확신이 서 있었고, 그 확신은 대개 어리석음이 아니라 당대의 최선의 판단이었다. 원저자는 이 계보를 장 전체에 흩어 놓았다. 흩어진 것을 한자리에 모으면 이런 표가 된다.

표를 만들어 놓고 보면 두 가지가 눈에 들어온다. 첫째, 여섯 개의 도그마 모두 당대의 데이터로는 옳았다. 선택성 없는 공유결합 약물은 실제로 독성이고, ATP 도메인은 실제로 고도로 보존되어 있고, 단일 표적 저해는 실제로 대부분 부족하다. 도그마는 거짓이 아니라 일반화가 지나친 참이었다.

둘째, 그것을 넘은 사람들의 공통점은 자원이 아니라 선택지의 부재였다. 주가가 1달러 아래여서 다른 길이 없던 파마사이클릭스, 일자리도 선택지도 없어 1,000달러를 들고 온 두 과학자, 파산 직전의 Redx Pharma에서 4,000만 달러에 분자를 산 록소. 1장의 시자오 시가 첫 지도교수와 결별해 반항할 여유가 없었기 때문에 와인버그의 지시를 따랐고, 그것이 인간 ras로 이어진 대목이 여기서 되풀이된다.

이 장에는 금액이 유별나게 많이 나온다. 원저자가 그 숫자들을 흘려 적은 것이 아니다. 도그마의 값은 결국 돈으로 계산되기 때문이다. 버린 쪽과 주운 쪽의 가격표를 나란히 놓으면 이 장의 또 하나의 서사가 드러난다.

가장 값진 대목은 마지막 두 줄이 같은 거래라는 사실이다. 2009년 머크가 411억 달러를 지불한 그 인수에는 훗날 연 295억 달러를 벌 약과, 훗날 66억 달러가 될 약이 함께 들어 있었다. 머크는 전자를 알아보고 후자를 1,000달러에 내주었다. 그리고 원저자가 지적하듯, 411억 달러라는 그 금액조차 애브비가 파마사이클릭스 하나에 지불한 210억 달러의 두 배에 불과했다.

표의 왼쪽 열은 결국 부록 1의 표와 같은 것을 다른 단위로 적은 것이다. 도그마는 사람의 확신으로 존재하다가 회사의 대차대조표에 값으로 기록된다.

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