약동학은 신체가 약물에 무엇을 하는지를, 약력학은 약물이 신체에 무엇을 하는지를 기술한다. 이 두 방향이 만나 노출–반응 관계를 이루고, 거기서 용량과 안전과 효능이 결정된다. 이 장은 그 관계를 예측하려는 인공지능의 시도를 훑는다.
신약 개발은 본질적으로 복잡하고 오래 걸리며 비용이 크다. 더 큰 효율이 필요하다는 인식 아래 제약회사와 규제기관은 이 파이프라인의 각 단계를 최적화하는 데 점점 더 무게를 두어왔다.
전임상 연구는 시험관(in vitro)과 동물 모형(in vivo)에서 화합물의 효능과 안전성 프로필, 그리고 해를 끼칠 가능성을 평가하는 실험 과정이다. 독성 평가와 나란히 약동학(PK)과 약력학(PD) 평가가 결정적인데, 약물이 체내에서 어떻게 거동하는지(ADME: 흡수·분포·대사·배설·독성)와 어떻게 치료 효과를 내는지(작용 기전·역가·반응)를 규정하기 때문이다.
약물의 치료 효과는 최적의 혈장 농도에 도달하고 그것을 유지하는 일과 밀접히 연결되어 있다. 그 농도는 흡수와 대사와 청소율 같은 여러 약동학적 요인, 그리고 유전과 건강 상태 같은 환자별 변수의 영향을 받는다. 약력학은 용량–반응 관계를 크게 강조하며, 시간에 따른 약물 농도를 치료 효과나 독성 효과와 연결한다.
이 상호작용의 이해는 투여 요법을 최적화하고 효능과 안전 사이의 균형을 이루는 데 결정적이다. 약동학과 약력학 연구는 제형 설계, 투여 전략, 투여 경로를 이끄는 핵심 데이터를 제공하며, 미국 식품의약국의 우수실험실운영기준(GLP) 같은 엄격한 규제 틀을 따른다. 유리한 전임상 결과는 화합물이 인체 임상시험으로 나아가기 위한 필수 전제이며, 후속 성공의 확률을 크게 높인다.
약동학과 약력학은 같은 사건을 반대 방향에서 본다. 한쪽은 노출 프로필을 정의하고, 다른 한쪽은 그 노출이 낳는 생화학적·생리학적 효과를 다룬다. 둘이 함께 노출–반응 관계를 이루어야 비로소 약물의 거동과 임상 결과를 예측할 수 있다.
신체가 약물에 무엇을 하는지를 기술한다. 흡수, 분포, 대사, 배설이 그것이다. 제형, 투여 경로, 생리적 장벽 같은 요인의 영향을 받으며, 대사는 흔히 초회 통과 효과에 좌우된다.
약물이 신체에 무엇을 하는지를 살핀다. 농도를 치료 효과나 이상반응과 연결한다. 생화학적·생리학적 효과에 초점을 맞추며, 질량작용의 법칙을 따르는 리간드–수용체 상호작용으로 흔히 모형화된다.
대부분의 약물은 체내의 정상적·병리적 과정을 모방하거나 저해함으로써, 혹은 미생물과 기생충의 필수 생물학적 기능을 교란함으로써 효과를 낸다. 약물의 효과는 흔히 네 부류의 단백질 표적과의 상호작용에서 비롯한다 — 효소, 막 운반체, 이온 통로, 그리고 특히 수용체다. 수용체에서 약물은 리간드로 작용해 작용제·길항제·역작용제 반응을 촉발한다.
높은 신약 개발 실패율은 예측하지 못한 안전성과 효능, 그리고 환자 변동성 문제에서 나온다. 약동학·약력학 데이터를 모델링과 연구 설계에 통합하면 개발을 앞당기고 용량을 최적화하며, 전통적이고 비용이 크며 대표성이 떨어지는 방법보다 승인 성공률을 높일 수 있다.
인공지능, 특히 기계학습과 심층학습은 신약 개발과 개인 맞춤 의료를 바꾸고 있다. 약동학에서는 물리화학적 속성과 분자 구조, 환자 특성을 분석해 ADME를 예측하고, 투여 요법을 최적화하며, 약물 상호작용을 탐지한다. 약력학에서는 약물–수용체 상호작용을 모형화하고 효능과 독성을 예상한다. 기계학습은 유전체·단백체·대사체 같은 복잡한 오믹스 데이터를 해석해 개인화된 치료 전략을 가능케 하는 바이오마커와 분자 표적을 발견한다.
다만 데이터 품질, 모형의 해석 가능성, 규제 측면의 난제는 여전히 남아 있다. 그래서 기초 원리에 대한 깊은 이해가 먼저 요구된다.
약동학 모델링은 약물이 몸속을 어떻게 이동하는지를, 영역별 농도를 지도로 그려 규정하려 한다. 혈액은 농도를 재기 편하고 끊임없는 순환 덕에 혈류 안에서는 균일 분포를 가정할 수 있지만, 약물이 다른 조직으로 즉시 퍼지는 것은 아니다. 그래서 몸을 약물 거동이 일정하다고 볼 수 있는 ‘구획’으로 개념적으로 나눈다. 측정이 이루어지는 혈류, 곧 중심 구획이 특히 중요하다.
약물이 몸 전체에 즉시 균일하게 분포한다고 가정한다. 분석은 간단해지지만 조직 특이적 동태를 놓친다.
약물이 서로 다른 조직으로 서로 다른 속도로 분포함을 감안해 더 현실적인 표상을 제공하고, 복잡한 처치 양상을 잘 포착한다.
특정한 구획 구조를 가정하지 않고 통계적 적률 이론으로 실험 데이터에서 파라미터를 직접 추정한다. 빠른 평가에 유용하다.
몸을 생리학적으로 유의한 구획으로 나누고 혈류로 연결하며, 해부·생리·생화학 파라미터를 상세히 포함한다. 집단과 종을 가로지르는 예측을 가능케 하는 기전적 접근이다.
비선형 혼합효과 방법으로 개인 사이의 파라미터 변동성을 분석하고, 나이·체중·장기 기능 같은 공변량을 식별한다.
이 전략들은 서로를 보완하며 신약 개발과 용량 최적화, 규제 평가에 함께 쓰인다.
약력학에서는 종속변수를 정하는 일부터 간단치 않다. 약동학은 대개 약물의 양이나 농도를 종속변수로 삼지만, 약력학이 다루는 것은 약물의 효과이고 그것은 폭이 넓으며 늘 직접 측정되지도 않는다.
항고혈압제나 해열제의 효과는 혈압이나 체온의 감소로 정량화된다.
뇌전증 치료에서 효과는 발작 횟수의 감소로 측정되어 계수 기반 결과가 된다.
통증 완화의 효과는 흔히 주관적 척도로 측정되어 반응 변수가 순서형이 된다.
가능한 결과가 이토록 다양하다는 사실 자체가 약력학 모델링에 보편적 접근을 세우는 일을 어렵게 만든다.
수용체 이론은 이렇게 말한다. 약물이 약력학적 효과를 내려면 먼저 세포 안에서 어떤 작용을 보여야 한다. 세포막에는 여러 수용체가 늘어서 있고, 각각은 어떤 분자가 결합할 수 있는지를 결정하는 고유한 구조를 지닌다. 공학의 관점에서 보면 수용체 단백질은 하나의 도킹 스테이션이다. 생리활성 화합물이 수용체에 결합하면 수용체에 구조적 변화가 일어나고, 그것이 다시 세포막을 바꾼다.
약물은 수용체에 미치는 방식에 따라 대체로 둘로 나뉜다. 작용제는 수용체에 결합해 세포 반응으로 이어지는 구조 변화를 개시한다. 길항제는 반대로 수용체에 결합하되 아무 반응도 촉발하지 않는다. 대신 수용체를 막아 다른 분자가 결합하지 못하게 한다. ‘차단제’라 불리는 까닭이다.
약동학·약력학 모델링에서 잡음과 변동성 — 측정 오차, 개인차, 계의 요동 — 을 감안하는 일은 정확한 예측과 추론에 필수다. 여기서 두 갈래의 수학이 갈린다.
전통적 약동학 모델링은 흔히 결정론적 상미분방정식(ODE)을 쓰며, 편차가 오직 측정 오차 탓이고 모형이 개인의 생리 상태를 온전히 표상한다고 가정한다. 이런 상태공간 모형은 현재 조건에서 미래 상태를 예측하지만 현실의 변동성을 포착하지 못할 수 있다. 확률미분방정식(SDE)은 무작위 요동을 도입해 이를 다루며, 생물학적 복잡성과 불확실성을 더 잘 반영하는 확률적 상태공간 모형을 만든다.
제약 부문의 데이터 디지털화가 크게 늘면서, 이 방대한 정보를 복잡한 임상 문제에 효과적으로 쓰는 일이 난제가 되었다. 인공지능의 중요성이 커지는 배경이다. WinNonlin, NONMEM, Monolix, GastroPlus 같은 전통적 도구가 오랫동안 약동학 분석을 뒷받침해왔으나, 이제 인공지능 방법이 복잡한 데이터셋을 더 빠르고 정확하게 분석한다. 정적인 모델링 소프트웨어에서 적응적 인공지능 시스템으로의 이행이다.
새로운 화학 화합물을 만들고 그 속성을 개선한다. 새 분자를 제안하는 생성기와 그 질을 평가하는 판별기로 이루어져, 다양하고 최적화된 후보를 낳는다.
단백질 구조 예측, 유전체 분석, 펩타이드 설계 같은 서열 기반 과제를 다룬다. 생물학적 서열의 패턴을 포착해 새롭고 유의한 서열을 만들어낸다.
분자 구조 분석과 약물 표적 식별 같은 이미지 기반 과제에 쓰인다. 분자 이미지에서 핵심 특징을 추출해 설계를 뒷받침한다.
순환 신경망의 한 종류로 시계열 데이터를 효과적으로 모형화한다. 약동학·약력학에서 농도–시간 프로필을 예측하고 시간에 따른 약물 반응을 평가한다.
BERT 같은 모형이 자연어처리에 쓰여 과학 문헌·특허·임상시험 데이터에서 가치 있는 통찰을 뽑아내 개발 의사결정을 돕는다.
약물 투여와 치료 전략을 개인화하는 데 적용된다. 환경과의 상호작용에서 배워 치료 결과를 개선하도록 투여 요법을 최적화한다.
베이즈 네트워크와 가우시안 과정을 포함하며, 확률적 모델링을 통해 불확실성 정량화, 위험 평가, 실험 설계 최적화를 뒷받침한다.
심층학습과 강화학습을 결합해 신약 발굴을 강화한다. 화합물의 활성을 예측하고 추가 시험에 유망한 후보를 추천한다.
차원 축소와 특징 추출에 쓰이며, 핵심 분자 특성을 포착해 화합물 선별과 가상 스크리닝을 돕는다.
분자 구조를 그래프로 분석하는 데 탁월하다. 분자 물성을 예측하고 가상 스크리닝을 뒷받침하며 신규 설계를 돕는다.
약동학·약력학 데이터는 개발 전 과정에 걸쳐 다양한 출처에서 모인다. 인 실리코와 시험관 연구가 약물–표적 상호작용과 투과성, 대사 안정성을 예측하며 첫 통찰을 준다. 전임상 동물 연구가 흡수·분포·대사·배설과 약리 반응 데이터를 제공하고, 임상시험이 규제 승인에 가장 결정적이다. 1상은 인체 약동학과 안전성·내약성을, 2상은 용량과 효능을, 3상은 이를 더 큰 집단에서 확인한다.
기계학습과 인공지능을 인체 약동학 모델링에 적용하는 데는 난관이 있다. 인체 데이터는 양이 적고 좋은 물성을 지닌 약물 쪽으로 편향되어 있다. 집단 변동성과 일관되지 않은 측정 탓에 복잡도도 더 높아, 효과적인 모형 개발을 위해서는 신중한 정제가 필요하다.
한편 원 문헌과 규제 자료에서 취합한 1352개 약물의 정맥 투여 약동학 데이터셋에는 혈장 단백질 결합 데이터가 더해져 약물 대사와 약리 연구를 뒷받침한다. 약동학 파라미터를 물리화학적 성질 및 화합물 공개 시점과 함께 분석함으로써 이 데이터셋은 경향을 식별하고 여러 약동학 예측 연구에 근거를 제공했다.
인공지능·기계학습 모형은 다목적 리드 최적화와 신규 분자 설계를 이끌어 균형 잡힌 약동학 프로필을 지닌 화합물을 낳고 탈락을 줄인다. 최적 후보를 찾기까지 필요한 설계–제작–시험–분석(DMTA) 순환의 횟수를 줄일 수 있다는 뜻이다. 전임상 생체 내 연구에서 가장 자주 쓰이는 종은 쥐, 생쥐, 개이며, 인공지능 모형을 훈련할 풍부한 데이터가 여기서 나온다.
표준적인 모델링 흐름은 데이터 정제, 특징 추출, 알고리즘 적용으로 이루어진다. 용해도, 친유성, 투과성, 혈장 단백질 결합, 고유 청소율, 간세포 비결합 분율 같은 시험관 ADME와 물리화학적 성질, 그리고 분자 기술자를 함께 넣으면 성능이 개선된다. 이 데이터로부터 농도–시간 프로필과 CL, Vd, F, t½, AUC, Cmax 같은 파라미터를 직접 도출할 수 있다.
경구 생체이용률의 예측 모형을 탐색한 연구는 많았으나 성공은 대체로 제한적이었다. 시험관 데이터를 포함하면 예측이 나아지고, 인 실리코 특징에만 의존하는 모형은 성능이 떨어진다.
Yoshida와 Topliss는 친유성·전하·대사 반응성 같은 분자 기술자에 근거한 초기 4분류 모형을 만들었으나, 새로운 화학적 특징에 대한 일반화가 제한됨을 스스로 인정했다. 쥐에서 생체이용률이 10%를 넘을 확률을 추정하는 예측 점수 방법도 개발되어 5의 법칙, log P, 극성 표면적 같은 전통적 지표만 쓰는 것보다 나은 성능을 보였다.
문제는 모형의 정식화가 아니라 위장관 용해도, 투과성, 대사, 단백질 결합 같은 변수를 정량화하는 데 있다는 것이 이 분야의 인식이다. 웬록과 칼슨은 계통 오차와 무작위 실험 오차가 예측에 크게 영향을 미친다고 강조하며, 하나의 보편 모형을 쓰기보다 생체이용률의 결정 요인을 각각 따로 모형화한 뒤 통합하는 편이 더 효과적일 수 있다고 제안했다.
구조와 시험관 ADME 데이터를 함께 써서 3000종이 넘는 다양한 화합물에 대해 쥐의 아홉 가지 약동학 파라미터와 농도–시간 프로필을 예측했다. 시험관 데이터의 포함이 정확도를 높였다.
23개 ADMET·약동학 종점에 대해 데이터셋 크기와 알고리즘 선택이 예측 성능에 미치는 영향을 조사했다. 결과는 뜻밖이었다. 여러 예측 알고리즘 사이에 유의한 성능 차이가 없었고, 시간이 지나며 데이터셋이 커진 것에서 비롯한 실질적 개선도 없었다.
종점당 데이터셋 규모는 2500~8000개 화합물이었고, 5년의 연구 기간에 20~60% 증가가 관찰되었다. 생체 내 쥐와 생쥐의 CL과 Vd 종점에서는 각각 약 9000개와 4000개 화합물에 근거한 4분류 모형이 매튜스 상관계수 기준으로 무난한 성능을 보였다. 그러나 전체 결론은 데이터 양과 알고리즘 복잡도를 넘어선 요인이 ADMET·약동학 모델링의 예측 정확도를 좌우할 수 있다는 쪽이었다.
경구 투여 후 혈장 농도–시간 곡선 아래 면적(AUCp,oral)은 핵심 파라미터이면서도 청소율과 생체이용률 양쪽의 영향을 받아 예측이 복잡하다. 동물의 청소율·생체이용률 데이터와 분자 기술자를 쓰는 PLS 모형, 커널 다중작업 잠재 분석(KMLA), 알로메트리 스케일링, 생리학 기반 IVIVE 등이 적용되어왔다.
한 회귀 기반 모형은 쥐와 개의 경구 청소율 데이터에 분자량·cLogP·수소결합 수용체 수 같은 기술자를 결합해 구조와 약리가 다양한 87개 약물의 인체 경구 청소율을 예측했다. 다변량 회귀, 다중 선형 회귀, PLS 세 접근을 알로메트리 스케일링과 비교한 결과 3차 상호작용 항을 포함한 PLS 모형이 가장 높은 예측 정확도를 냈다. 제한된 종간 청소율 데이터에 단순한 분자 기술자와 상호작용 항을 결합해도 견고한 예측이 가능함을 보인 것이다.
다른 접근은 분자 구조만에 근거한 인 실리코 모형으로 쥐의 경구 AUC 예측 모형을 세우고 IVIVE와 비교했다. 400그루의 랜덤 포레스트 회귀와 가우시안 과정 모형 두 기법을 쓰고, 시간 분할·군집 분할·5겹 교차검증으로 검증했다. 가우시안 과정 모형은 고유 청소율(CLint), 비결합 혈장 분율(fu,p), 용해도 같은 시험관 파라미터를 입력으로 넣어 더 강화했다.
전통적 기계학습은 전문가가 정의한 분자 기술자에 의존하는데, 여기에는 주관이 개입할 수 있고 분자 상호작용의 복잡성을 온전히 담지 못할 수 있다. ADME 과정을 모형화할 때 이 한계는 특히 두드러진다. 심층 신경망은 원자료에서 복잡한 고차 특징을 자동으로 추출해 이 문제를 다룬다.
그래프 합성곱 신경망(GCNN), 그중에서도 PotentialNet과 그 다중작업 변형인 MT-PotentialNet은 31개 ADMET 관련 종점에서 고정 원자쌍 기술자를 쓰는 랜덤 포레스트 같은 전통적 모형보다 나은 예측력을 보였다. 다중작업 학습을 도입해 여러 검정에서 통찰을 끌어옴으로써 더 견고하고 일반화 가능한 분자 표상을 만들어낸다.
시간 분할이나 분자량 기반 분할 같은 엄격한 검증 전략 아래에서 특히 랜덤 포레스트를 앞섰으나, 생체 내 약동학 종점에서의 개선은 여전히 완만했다. 복잡한 생물학적 반응을 모형화하는 일의 어려움이 그대로 드러난 대목이다.
양자역학(QM) 기술자를 심층학습 틀에 통합해 약동학 종점의 예측 성능을 높이려는 시도가 있다. 탄소·수소·질소·산소·불소로 이루어진 중원자 9개 이하의 분자 약 13만 4천 개를 담은 QM9 데이터셋의 제한된 화학적 다양성을 넘어서기 위해, 황과 염소처럼 약물다운 화학 공간을 더 잘 대표하는 원소를 포함한 약 2만 개의 분자를 더해 QM9-extended 데이터셋을 만들었다.
이 확장 데이터셋으로 훈련한 심층학습 모형, 그중 ANI-2x 모형은 12개 양자역학 바닥상태 물성 가운데 11개를 무난한 정확도로 추정할 수 있었다. 예측된 양자역학 기술자는 이어 쥐의 마이크로솜 청소율, 간 청소율, 총 청소율, P-당단백질 유출 같은 ADME 종점에 대한 GCNN 모형을 보강하는 데 쓰였다. 성능 향상의 정도는 종점마다 달랐고, 특히 P-당단백질 유출의 예측에서 두드러졌다. 전자적 성질이 약물 처치와 관련된 미세한 분자 특징에 대한 모형의 민감도를 높일 수 있음을 시사한다.
약동학 모델링의 중요한 제약 하나는 질 높은 과제 특이적 데이터의 희소성이며, 이것이 심층학습의 성능을 자주 옭아맨다. 전이학습은 대규모 관련 데이터셋의 지식을 끌어와 이 장벽을 넘는 효과적 전략이다. 수천만 개의 데이터 점으로 이루어진 방대한 분자 생물활성 데이터베이스에서 사전훈련된 모형은 널리 적용 가능한 근본적 화학 패턴과 표상을 학습한다. 이런 사전훈련 모형을 작고 과제 특이적인 ADME 데이터셋에 미세조정하면 경구 생체이용률, 청소율, 분포용적 같은 종점의 예측 정확도를 새 모형을 처음부터 훈련하지 않고도 크게 높일 수 있다.
여기에 다중작업 학습이 더해지면 여러 약동학·약력학 종점을 동시에 훈련하게 되어, 관련 과제들에 공통으로 깔린 패턴을 모형이 찾아내며 일반화 성능이 개선된다. 전이학습과 다중작업 학습은 함께 모형의 견고함을 높이고 실험 데이터에 대한 수요를 줄인다.
전이학습에 기반한 다중작업 심층 신경망으로 네 개의 약동학 파라미터를 동시에 예측한 모형이다. 생체이용률(BA), 혈장 단백질 결합률(PPBR), 정상상태 분포용적(VDss), 반감기(HL)가 그것이다.
데이터 불균형과 결측 라벨을 다루기 위해 동적 가중 비용함수를 도입했다.
네 파라미터의 가중치는 각각 3 : 1 : 9 : 1이었다.
이 다중작업 접근만으로도 부분최소제곱 회귀(PLSR), SVM, 인공신경망, 랜덤 포레스트, k-최근접이웃 등
다섯 가지 전통적 기계학습 알고리즘보다 시험셋에서 우수한 정확도를 보였다.
이어 대규모 생물활성 데이터셋으로 전이학습 원리에 따라 사전훈련 모형을 만들었다. 11층 신경망을 가중 비용함수로 훈련했는데, 활성 항목이 전체의 1.4%에 불과한 극심한 불균형을 감안해 활성 대 음성 데이터의 가중치를 100 대 1로 두었다. 그 결과 훈련에서 87.42%, 시험에서 85.05%의 높은 재현율을 얻었다. 이 사전훈련 모형의 특징 추출층 가중치가 DeepPharm 모형으로 옮겨졌다.
최종 모형은 DeepPharm-BA, DeepPharm-PPBR, DeepPharm-VDss & HL의 세 개 11층 심층 신경망으로 구성되었고, 합의 모형이 이 셋에서 네 파라미터 각각의 최적 예측을 골랐다.
통합된 이 접근은 인 실리코 약동학 파라미터 예측에 더 정확하고 견고하며 일반화 가능한 도구를 제공하여, 초기 신약 발굴과 개발에서 실질적 이점을 준다는 것이 저자들의 평가다.
약물의 효능은 근본적으로 생물학적 표적과의 상호작용에 달려 있다. 전통적으로 약물–표적 상호작용(DTI)의 이해는 습식 실험에 크게 기댔다. 그러나 최근의 진전은 새로운 패러다임을 열었다. 실험적 검증에 앞서는 필수 단계로 인공지능 기반의 초기 DTI 예측이 빠르게 자리 잡는 중이다.
기술의 궤적은 분명하다. 전통적 도킹 시뮬레이션과 통계 모형에서 기계학습으로, 다시 심층학습으로, 이제는 대규모 기반 모형 시대의 AI4Science로 이어진다. 인공지능 기반 DTI 연구의 중심 난제는 약물과 표적 사이의 관계를 정의하고 모형화하는 일이다. 현대의 모형은 단일 양식(예: 서열 기반)이나 다중 양식 데이터를 입력으로 쓸 수 있다.
약물과 표적 사이에 상호작용이 존재하는지를 식별하는 데 초점을 맞추어 이진 분류 문제로 다룬다. 상호작용 없음은 0, 있음은 1이다. 이진 분류기나, 잠재적 약물–표적 쌍의 우선순위를 매기는 순위 모형이 해법이 된다.
상호작용의 세기를 평가하며, 대개 친화도 점수로 표현된다. 친화도 값을 0과 1 사이로 정규화하면 회귀 과제가 되어 결합 강도를 한층 섬세하게 예측할 수 있다.
이 구별은 모형 구조와 손실함수, 평가 지표의 선택에 영향을 준다. 두 접근 모두 네 종류의 복잡한 입력을 처리해야 한다 — 약물(화학 구조, 분자 지문, SMILES 문자열), 표적(단백질 서열, 3차원 구조, 아미노산 잔기), 알려진 DTI(실험으로 검증된 상호작용 데이터셋), 그리고 상관관계(약물 사이·표적 사이의 관계)다.
인공지능 모형을 DTI 예측에 적용하는 일은 대개 데이터셋 처리, 모형 훈련, 예측의 세 단계를 밟는다. 데이터셋은 훈련·검증·시험의 세 부분으로 나뉜다. 훈련셋으로 모형을 훈련하고, 검증셋으로 초매개변수를 조율하며, 시험셋으로 본 적 없는 데이터에 대한 성능을 평가한다. 데이터 주도 모형에서는 은닉층 수와 활성화 함수 같은 구조, 학습률과 에폭 수 같은 최적화 전략을 고르지만, 네트워크 기반 같은 지식 기반 모형에서는 약물–표적 상호작용을 지배하는 논리와 상호작용 네트워크의 위상적 성질 같은 지식 특이적 초매개변수를 조율해야 한다.
전통적 기계학습은 사람이 손으로 빚은 특징에 의존해왔다. 이중 국소 모형이나 최근접 이웃 같은 유사도 기반 모형, 서포트 벡터 머신 같은 특징 벡터 기반 모형, 제한 볼츠만 머신이나 그래프 정칙화 기법 같은 준지도 접근이 그것이다. 이들은 초기 통찰을 주었으나 약물과 단백질의 원 표상에서 고차의 숨은 특징을 자동으로 추출하지 못한다는 한계를 안았다. 최근의 접근은 특징 학습을 모형 구조 안에 직접 통합해 이 한계를 넘는다.
약물과 표적에 대해 원형·MACCS·PubChem 같은 물리화학적 지문을 계산하는 데서 시작한다. 효율을 높이고 중복을 줄이기 위해 PCA, t-SNE, UMAP, NMF, SVD 같은 차원 축소가 흔히 적용된다. 이 특징들은 상호작용의 유무를 예측하는 분류 모형(SVM, 랜덤 포레스트)이나 결합 친화도를 예측하는 회귀 모형(베이즈 회귀, 로지스틱 회귀)에 쓰인다.
초기 연구는 단일 모형을 썼으나 최근에는 일반화와 견고함이 나은 앙상블 모형을 선호한다. 작고 구조화된 데이터셋에 효율적이지만 특징의 선택과 질에 민감하다. 특징이 너무 많으면 과적합이, 너무 적으면 과소적합이 온다.
ArkDTA는 다중 헤드 어텐션으로 비공유 상호작용 지식을 통합해 정확도를 높인다. 단백질 서열에는 ESM 임베딩을, 약물에는 모건 지문을 쓰며, 다중 헤드 어텐션 풀링(PMA)과 다중 헤드 어텐션 블록(MAB) 같은 새 모듈을 둔다. TEFDTA는 약물의 MACCS 지문 표상에 트랜스포머 인코더를 적용하고 라벨 인코딩된 FASTA 단백질 서열에 CNN을 적용해 결합·비결합 상호작용을 함께 포착한다. DeepConv-DTI는 길이가 다양한 단백질 부분서열에 합성곱층을 적용해 일반화된 단백질 부류를 가로지르는 국소 잔기 패턴을 탐지한다.
비슷한 약물은 비슷한 표적과 상호작용하리라는 원리에서 출발한다. 약물의 유사도 행렬(구조·부작용·유전자 발현 기반)과 표적의 유사도 행렬(서열·단백질 상호작용망·유전자 온톨로지 기반) 두 개를 계산한 뒤, k-최근접이웃, SVM, 이중 국소 모형(BLM), 정칙화 최소제곱(RLS), 커널화 베이즈 행렬분해 같은 고전적 알고리즘으로 상호작용을 예측한다.
명시적 특징 구성이 필요 없어 특징 벡터 기반보다 계산 효율이 좋다. 그러나 약물이나 표적이 충분한 유사성을 갖지 못할 때 성능이 제한된다. 비슷한 개체가 비슷한 상호작용을 공유한다는 가정에 크게 기대기 때문이다.
BiComp-DTA는 스미스–워터먼(SW) 점수만으로는 성능이 미흡하던 문제를 다룬다. SW 점수와 렘펠–지브–마르코프 연쇄 알고리즘(LZMA)을 결합한 혼성 유사도 틀을 도입하고, 정규화된 SW 유사도 행렬과 정규화 압축 거리(NCD) 행렬의 아다마르 곱을 계산하는 BiComp 인코딩 모듈을 핵심 혁신으로 삼는다.
약물을 SMILES 문자열로, 단백질을 아미노산 서열로 다루어 자연어처리 기법을 끌어온다. 초기 모형은 RNN과 LSTM을 썼으나 순차 처리의 한계 탓에 긴 서열에서 어려움을 겪었다. 이를 넘기 위해 어텐션 기제와 트랜스포머 구조가 도입되어 병렬 처리와 장거리 의존의 처리를 가능케 했다.
장점은 둘이다. 손으로 빚은 특징이나 유사도 행렬이 필요 없어 데이터 준비가 단순하고, 1차원 서열 데이터는 3차원 구조보다 자원 소모가 적어 계산 비용이 낮다. 다만 입체화학 같은 3차원 구조 정보를 담지 못한다는 결정적 한계가 있다.
GANsDTA는 약물 서열용과 단백질 서열용 두 개의 생성적 적대 신경망으로 특징을 추출한다. 각 신경망은 잡음 섞인 합성 데이터를 만드는 생성기와, 현실적인 서열 특징을 학습하게 돕는 판별기로 이루어지고, 추출된 특징은 회귀 신경망으로 넘겨져 친화도를 예측한다.
약물·표적·질병·유전자를 그래프의 노드로, 그들의 생물학적·약리학적 관계를 간선으로 표상하고 그래프 심층학습으로 숨은 연관을 밝힌다. 복잡한 관계 데이터를 통합할 수 있다는 것이 강점이라, 기존 약물을 새 표적이나 질병에 견주어보는 약물 재창출에 특히 유용하다. 코로나19, 각종 암, 심방세동, 통증 같은 조건에서 성공적으로 적용되었다.
다만 네트워크가 수백만 개의 노드와 상호작용으로 확장될수록 계산 복잡도가 커지는 것이 난제다. DeepCDA는 CNN과 LSTM을 결합해 국소 구조 패턴과 장거리 의존을 함께 다루며, 해석 가능성을 높이는 양면 어텐션 기제를 새로움으로 삼는다. 본 적 없는 약물이나 표적을 예측하는 콜드 스타트 상황을 위해 적대적 판별 도메인 적응도 채택했다.
컴퓨터 비전의 발전에 힘입어 약물의 2차원 분자 이미지를 활용하는 신흥 접근이다. SMILES 같은 1차원 표상과 달리 2차원 이미지는 원자 배열, 결합 유형, 각도 같은 더 풍부한 구조 정보를 담는다. 공간 특징 추출에 강한 CNN을 주로 쓴다.
최근에는 사전훈련으로 성능을 높인다. ImageMol은 수백만 개의 분자 이미지로 훈련되었고, LISA-CPI는 여기에 사전훈련된 AlphaFold2 모듈을 통합했다. 단백질 구조와 생체분자 상호작용 예측에서 더 높은 정확도를 제공하는 AlphaFold3의 등장으로 이미지 기반 모형의 성능이 한층 개선되리라 기대된다.
MPS2IT-DTI는 약물과 단백질 서열의 정규화된 k-mer 계수 벡터를 재배열해 이미지로 바꾸고 각각을 2차원 CNN으로 처리한다. MCL-DTI는 분자 이미지와 약물 속성을 통합하며, 다중 헤드 자기 어텐션과 교차 어텐션 모듈로 보강된 특징 인코더–디코더 틀을 둔다.
3차원 구조를 활용한다. 분자를 그래프로 표상하되 노드는 원자나 단백질 잔기에, 간선은 공유결합이나 펩타이드 결합에 대응시킨다. MolCLR, N-gram graph, MGCN 같은 모형은 약물 구조만 다루고, DGraphDTA와 WGNN-DTA는 약물과 표적의 구조를 함께 넣는다. 1차원 서열이나 2차원 이미지, 화학 지문을 쓰는 모형에 비해 원자·아미노산의 연결성을 포착해 더 포괄적인 구조 표상을 제공하며, 계산 효율도 좋아 자원이 제한된 환경에 적합하다.
한계도 있다. 결합각과 결합 길이 같은 중요한 기하 정보는 대개 부호화되지 않는다. 이를 다루기 위해 VideoMol이 제안되었는데, 여러 각도와 조건에서 분자의 동적 형태를 포착하는 비디오 데이터를 쓴다. 동적 3차원 모델링이 예측 정확도를 크게 높일 수 있음을 시사한다.
MSGNN-DTA는 원자 수준과 모티프 수준의 두 가지 약물 그래프를 만들고, ESM-1b로 표적 서열의 접촉 지도에서 도출한 가중 단백질 그래프를 함께 둔다. 각 그래프를 독립적으로 그래프 신경망으로 처리한 뒤 어텐션으로 여러 규모의 구조 특징을 융합한다.
인공지능은 신약 발굴에서 변혁적 역할을 맡아 약물–표적 상호작용의 모델링과 약동학 예측, 약력학 평가에 유망한 해법을 제공한다. 그러나 그 잠재력을 온전히 펼치는 것을 막는 몇 가지 난제가 여전히 남아 있다.
알려진 약물–표적 상호작용은 알려지지 않은 것에 비해 압도적으로 적어, 데이터셋이 음성이나 불확실한 표본 쪽으로 편향되고 모형의 일반화가 제한된다.
인체 약동학 데이터 역시 약 1400개 화합물에 그치고 성공한 후보 쪽으로 기울어 있으며, 개인·질환 상태에 따른 변동성과 일관되지 않은 측정이 사정을 더 복잡하게 만든다.
분자 구조와 단백질 서열에서 임상 결과와 부작용 프로필에 이르는 복잡한 데이터를 통합하는 일은 기술적으로 까다롭다. 텍스트 정보와 AlphaFold 같은 출처의 3차원 단백질 구조를 함께 넣을 때 특히 그렇다.
이 통합의 난점은 데이터 조화, 전처리, 특징 추출에 영향을 주고 결국 모형의 해석 가능성과 정확도로 되돌아온다.
심층학습 모형은 강력하지만 흔히 블랙박스로 작동한다. 기전적 통찰을 개선하려면 SHAP이나 등각 예측 같은 설명가능 인공지능 방법이 필요하다.
인공지능은 임상 종점을 직접 관찰할 수 없으므로 불확실성이 여전히 크다. 시험관에서 유망해 보이던 약동학적 성질도 예기치 못한 약력학적 반응이나 안전성 문제 탓에 전이되지 못할 수 있다.
생리학 기반 약동학·약력학 모형 같은 기전적 접근과 인공지능을 결합하면 전임상 발견을 인체 예측으로 옮기는 일이 개선되어 탈락률을 낮출 수 있다.
신규 후보 설계를 위한 신흥 도구다. 생성형 인공지능이 실현 가능한 화학 구조를 제안하고, 양자 방법이 분자의 형태와 상호작용을 정련한다.
방대한 생의학 말뭉치를 가로질러 가설 생성, 지식 검색, 데이터 통합을 가속할 채비를 갖추고 있다.
특히 동물 약동학 데이터로부터의 전이학습은 종을 가로지르는 예측 모델링을 가능케 하여 인체 데이터의 희소성을 다룰 수 있다. 바이오의약품에서 특히 그렇다.
인공지능 주도 신약 발굴의 진전은 표준화되고 정제되며 대표성 있는 데이터셋에 크게 의존할 것이다.
실세계 데이터(RWD)와 견고한 라벨링 기준이 이를 보완해, 다양한 치료 영역을 가로지르는 모형의 견고함과 적용 가능성을 보장해야 한다.
수치가 많은 장일수록 그 수치의 조건을 함께 밝혀야 한다. 원문을 옮기며 눈에 걸린 대목을 감추지 않고 적어둔다. 인용 시 유의할 지점의 목록이다.