AI 기반 네트워크 약리학:
하나의 약, 하나의 표적이라는
전제를 버린다

약물 재창출은 기존 약에서 새 의학적 쓸모를 찾는 일이다. 10년과 수십억 달러가 드는 전통적 개발과 달리 이미 검증된 약을 활용하므로 기간과 비용과 실패 위험이 크게 줄어든다. 숫자로 보면 차이는 분명하다.

마지막 숫자가 이 절의 핵심이다. 1950년대 이후로 투자 10억 달러당 승인되는 신약의 수가 9년마다 절반씩 줄었다. 무어의 법칙을 거꾸로 뒤집었다는 뜻에서 ‘이룸의 법칙(Eroom’s law)’이라 부른다. 제약 연구개발에 들어간 돈은 지난 10년간 계속 늘었는데, 효율은 계속 나빠졌다.

1.1 세 가지 이유

1. ‘낮게 달린 열매’ 가설 — 가장 쉽게 표적화할 수 있는 질병 기전은 이미 다 쓰였다. 남은 것은 더 복잡하고 더 까다로운 표적들이다.
2. 규제 요건의 강화 — 승인 기준이 계속 엄격해지면서 개발 비용과 기간이 함께 늘었다.
3. ‘하나의 약, 하나의 표적’ 가설 — 질병 병태생리에서 분자 경로들이 어떻게 얽혀 작동하는지를 고려하지 않는다. 그래서 임상 2상에서 효능 입증에 실패한다.

표적 중심 발굴의 한계는 이질성이 큰 복합질환에서 특히 뚜렷하다. 교모세포종(GBM)만 보아도 종양 내부와 종양 사이의 이질성이 워낙 커서 약물 내성과 치료 실패로 이어졌다. 중추신경계 질환에서는 여기에 혈뇌장벽(BBB)이라는 물리적 장벽까지 더해진다.

1.2 재창출의 연표 — 1950년대에서 2020년대까지

2003년 인간 게놈 프로젝트가 완료되면서 시스템 생물학이 도약했다. 이어서 단백체학과 대사체학을 비롯한 여러 오믹스 분야가 분자 상호작용에 관한 전례 없는 양의 데이터를 만들어 냈고, 생물학적 네트워크의 구축이 가능해졌다. 여기에 고속 대량 실험 기법과 계산 도구가 더해져 약–표적 상호작용을 유례없는 규모로 연구할 수 있게 되었다.

네트워크 약리학은 이 이질적인 데이터들을 약물 작용에 대한 시스템 수준의 이해로 통합하려는 시도다. 전기, 수도, 통신 같은 현대 사회의 기간 서비스를 네트워크로 개념화하는 방식과 다르지 않다. 질병을 개별 분자의 기능 이상이 아니라 생물학적 네트워크의 교란으로 놓으면 네 가지 이점이 따라온다.

1. 약물의 표적을 네트워크 안에 명시적으로 포함시킴으로써 약물의 난잡함(promiscuity)을 포착한다. 대부분의 화합물은 하나 이상의 표적과 상호작용한다.
2. 여러 경로에 걸친 질병의 복잡한 병리를 고려해 병태생리의 복잡성을 담아낸다.
3. 새로운 치료 표적과 재창출 가능성을 식별할 수 있다.
4. 복합질환을 위한 다중 표적 약물이나 약물 조합의 개발이 가능해진다.

이 관점이 특히 유용했던 영역이 전통 의학이다. 전통 중의학(TCM)은 원래부터 여러 약재를 조합해 여러 표적을 동시에 친다. 네트워크 약리학은 그 경험적 처방을 계산 가능한 언어로 옮겨 놓는다.

코로나19 팬데믹이 이 결합의 유용성을 보여 주었다. 초기에 연구자들은 기존 약물의 AI 기반 네트워크 분석으로 SARS-CoV-2에 유효할 약을 빠르게 찾아냈다. 류마티스 관절염 치료제인 JAK 억제제 바리시티닙이 그것이다. JAK–STAT 억제를 통한 항염증·항바이러스 효과와, AP2 연관 단백질 인산화효소 1(AAK1)의 간섭을 통한 바이러스 진입 차단이 그 기전이었다.

생물학적 네트워크는 네트워크 약리학의 토대다. 분자를 노드로, 상호작용을 엣지로 모형화해 생물 시스템을 여러 층위의 추상 수준에서 분석할 수 있게 한다. 재창출에 특히 관련 있는 것은 여섯 가지다.

복합질환에 효과적인 약들은 여러 표적에 동시에 작용한다. 이것을 다중약리학(polypharmacology)이라 한다. 종양학에서 이마티닙이나 수니티닙 같은 키나아제 억제제는 여러 키나아제를 한꺼번에 억제해 방광암, 위장관암 등 여러 암종의 환자에게 이익을 준다. 신경정신과 약물도 마찬가지다. 클로자핀은 더 선택적인 약들과 달리 여러 신경전달물질 수용체를 점유한다.

질병 쪽에서 보면 이유는 더 분명하다. 많은 질환이 애초에 다유전자성이다.

4.1 네트워크 위상 지표

위상 지표는 생물학적 네트워크의 구조적 성질을 정량화한다. 조직화의 정도, 기능, 때로는 가장 취약한 지점까지 드러낸다. 약물 표적이나 질병 바이오마커가 될 만한 허브와 임계 노드를 찾는 일이 여기서 이루어진다.

여기에 경로 길이와 지름이 더해진다. 평균 경로 길이는 모든 노드 쌍의 최단 경로 길이의 평균이고, 지름은 그중 가장 긴 최단 경로다. 생물학적 네트워크는 노드가 아무리 많아도 평균 경로 길이가 짧은 좁은 세상(small-world) 성질을 보인다. 정보가 네트워크를 빠르게 흐른다는 뜻이고, 동시에 교란도 빠르게 퍼진다는 뜻이다.

4.2 도구와 데이터베이스

5.1 약–표적 예측에서의 기계학습

전통적으로 약–표적 예측은 분자 도킹이나 알려진 표적 사이의 유사성에 기대어 왔다. 확장성과 정확도 모두 제한적이었다. 기계학습은 데이터에서 복잡한 패턴을 학습해 이 한계를 넘는다. 지도학습(랜덤포레스트, SVM, 그래디언트 부스팅)과 비지도·준지도 모형이 화학·유전·네트워크 데이터를 분석한다. 행렬 분해는 고차원 약–표적 데이터를 잠재 특징 공간으로 압축하고, 무작위 보행은 네트워크의 경로를 탐색해 새 관계를 찾는다.

5.2 딥러닝 구조 — 그래프를 다루는 네 가지 방식

전통적 기계학습이 사람이 특징을 설계해야 했다면, 딥러닝은 원시 데이터에서 계층적 특징을 스스로 학습한다. 생물학적 네트워크는 본래 그래프 구조 데이터이므로 GNN이 자연스러운 선택이 된다. GNN은 이웃 노드의 특징을 집계해 각 노드의 표현을 학습한다.

그래프가 아닌 데이터에는 다른 구조가 붙는다. CNN은 격자 형태 데이터를 다룬다. MolNet처럼 화학 구조를 이미지 유사 표현으로 변환해 처리하거나, 단백질 구조를 3차원 복셀 격자나 거리 행렬 형태로 처리해 결합에 중요한 구조적 관계를 학습한다. RNN과 LSTM은 순차 데이터를 위한 것이다. 아미노산 서열을 처리해 단백질 표현을 학습하고, SMILES 문자열을 처리해 화학적 성질과 잠재적 생리활성을 담은 임베딩을 만든다.

5.3 설명가능 AI

모형이 복잡해질수록 블랙박스 문제가 따라온다. 설명가능 AI(XAI)는 예측의 근거를 드러내 연구자가 그 예측이 어떻게 만들어졌는지 살펴볼 수 있게 한다. SHAP, 적분 기울기, 어텐션이 대표적 방법이다. 재창출에서 XAI가 주는 이점은 넷이다.

• 새 지식 — 설명이 이전에 발견되지 않았던 생물학적 기전이나 약–표적 상호작용을 드러낼 수 있다.
• 후보 선별 — 생물학적으로 타당한 설명을 근거로 실험 검증 대상을 고를 수 있다.
• 규제 수용 — 투명한 모형이 규제 당국의 선호를 받아 임상 전환을 앞당긴다.
• 신뢰 — 연구자·임상의·환자·규제자 모두의 신뢰를 얻는다.

AI 기반 재창출의 성공은 여러 출처에서 온 고품질 데이터의 표준화된 통합에 달려 있다. 데이터 수집과 큐레이션 단계가 이후 모든 단계의 토대를 놓는다.

알츠하이머병은 수십 년의 연구에도 치료 선택지가 제한적인 대표적 신경퇴행성 질환이다. 세포외 아밀로이드-β 플라크, 과인산화 타우로 이루어진 세포내 신경섬유매듭, 신경염증이 임상 특징이다. 아밀로이드-β와 타우 병리를 겨냥한 수많은 임상시험이 수행되었지만 대부분 실질적인 임상적 이익을 찾지 못했다.

여기서 관점이 바뀐다. 성상세포와 미세아교세포가 주도하는 신경염증이 알츠하이머 진행의 중요한 요인으로 부상했다. 전장유전체 연관 분석은 미세아교세포 활동과 염증 경로에 연관된 다수의 알츠하이머 위험 유전자를 찾아냈다. 신경염증의 조절이 치료 전략이 될 수 있다는 근거다.

미노사이클린은 테트라사이클린계 항생제다. 뇌로 잘 침투하고, 여러 신경계 질환의 전임상 모델에서 항염증·항세포자멸사·신경보호 성질을 보였다. 그런데 알츠하이머에서의 잠재적 응용은 AI 기반 네트워크 약리학이 그 기전적 정합성을 드러내기 전까지 체계적으로 탐색된 적이 없었다.

7.1 수행 방식

7.2 발견

7.3 논의

알츠하이머를 단일 표적 질환이 아니라 네트워크 교란으로 개념화한 것이 이 접근의 출발점이었다. 그 결과 여러 병태생리 과정, 특히 신경염증을 동시에 다루는 후보가 나왔다. 유전체·전사체·단백체를 결합해 단일 데이터 유형보다 견고한 이해를 얻었고, 미노사이클린의 알려진 약리 효과와 알츠하이머 병태생리 사이의 비자명한 연결이 드러났다.

7.4 다른 사례들

7.5 윤리 · 법 · 규제

데이터 프라이버시. 신뢰할 만한 예측을 얻기 위해 필요한 데이터 통합의 규모가 전통적 모형보다 훨씬 크다는 점 자체가 문제다. 환자 유전체 데이터와 임상 데이터를 합치면 유출 위험은 커지고 민감도도 높아진다. 익명화, 연합학습, 안전한 다자간 연산이 위험을 줄이지만, 개인의 프라이버시와 좋은 모형에 필요한 데이터 양 사이에는 본질적 긴장이 남는다.

알고리즘 공정성. 편향되거나 대표성 없는 데이터로 학습한 모형은 의료 접근과 결과의 사회적 불평등을 필연적으로 재생산한다. 적절한 데이터셋 큐레이션, 편향 감사, 다양한 영향 집단의 목소리를 담은 데이터 확보로 상당 부분 통제할 수 있다.

법적 쟁점. 기존 약물의 새 적응증에 대한 지식재산권, 데이터셋의 소유·이용권, AI 산출물에 대한 권리가 모두 미정 상태다. 용도 특허(method-of-use patent)가 일부를 보호하지만 관할권마다 달라 불확실하다. 혁신 유인과 환자 접근권, 그리고 데이터·알고리즘·예측 모형의 소유 및 이용 권한을 함께 다루는 협력 계약 모형이 필요하다.

환자 특이 모형과 디지털 트윈

기존의 재창출은 질병의 넓은 범주나 계열에 도움이 될 약을 찾는 데 초점을 맞춰 왔다. 환자 특이 모형과 디지털 트윈은 방향이 다르다. 개별 환자의 분자 프로파일, 질병 특성, 약물 반응 가능성을 계산적으로 재구성한다. 질병의 계열이 아니라 개인을 표현하므로, 각 환자의 발현 양상과 생물학적 구성에 근거한 치료 권고가 가능해진다.

연합학습 — 데이터를 옮기지 않고 함께 배우기

재창출에 쓰일 데이터셋 상당수는 제약회사, 학술기관, 의료 시스템 안에 독점적 형태로 존재한다. 프라이버시, 규제, 경쟁 때문에 공유되지 못한다. 연합학습은 각자 데이터의 소유권을 유지한 채 함께 모형을 만들게 한다. 병원들이 각자의 환자 기록으로 약물 반응 예측 모형을 공동 학습하거나, 제약회사들이 독점 화합물 라이브러리와 음성 스크리닝 결과를 공개하지 않으면서 공유 표적 기전에 대한 표적 발굴 요소를 통합하는 식이다.

• 차분 프라이버시 — 공유 데이터의 프라이버시에 수학적 보증을 준다.
• 안전한 다자간 연산 — 참여자 누구도 타인의 원자료를 보지 못한 채 공동 계산을 수행한다.
• 동형암호 — 암호화된 상태 그대로 연산한다.
• Melloddy 컨소시엄 — 여러 제약회사가 독점 화학 공간과 생물 데이터를 지키면서 공유 예측 모형을 개발한 국제 다자 이니셔티브다. 이 접근의 실제 적용 사례로 꼽힌다.