약물유사성과 생체이용률은 후보 물질을 거르는 첫 번째 체다. 오랫동안 그 체는 몇 줄의 규칙이었다. 이 장은 그 규칙이 무엇을 놓쳤는지를 짚고, 그 자리를 대신하려는 인공지능 모형들이 실제로 어느 정도의 정확도에 이르렀는지를 헤아린다.
신약 개발은 길고 오래 걸리며 값비싼 과정이다. 표적 식별, 히트 발굴, 리드 최적화, 전임상 시험, 엄정한 임상시험을 차례로 통과해야 한다. 숫자는 냉정하다.
이 실패는 여러 국면에서 발생한다. 표적의 검증과 식별이 미흡하거나, 고속 대량 스크리닝(HTS)이 비효율적이거나, 리드 최적화가 난항을 겪는 식이다. 고속 대량 스크리닝은 방대한 화학 라이브러리를 빠르게 훑어 생물학적 활성을 찾는 데 성공해왔으나, 초기의 ‘히트’를 유망한 리드로 바꾸는 일의 전반적 효과와 정밀도에는 의문이 제기되어왔다.
발견된 화합물의 상당수가 약물유사성(drug-likeness)의 요건을 충족하지 못하기 때문이다. 약물유사성이란 경구 활성 의약품에 필요한 물리화학적 성질을 지니려는 화합물의 내재적 경향을 반영하는 결정적 기준이다. 유망한 치료 후보를 찾으려면 분자량, 극성, 방향족성, 친유성, 용해도 같은 기본적 물리화학 특성을 이르게, 그리고 정확하게 평가해야 한다.
규칙 기반의 전통적 접근, 특히 리핀스키의 5의 법칙과 베버의 규칙은 초기 화합물 선별에 근본적인 권고를 제공해왔다. 특정 물리화학적 기준을 지키는 화합물이 좋은 경구 생체이용률을 보일 가능성이 크다는 발상이다. 단순하되 강력한 이 추정 기법은 가상 스크리닝 파이프라인의 표준 필터로 자리 잡았다.
잠재적 화합물의 약물유사성을 선별하는 가장 널리 쓰이는 규칙이다.
위상학적 극성 표면적과 분자 유연성에 초점을 맞춘다. 경구 생체이용률과 효능에 직접 영향을 주는 두 기술자다.
물리화학적 기준과 기술자에 근거해 약물다운 성질을 지닌 화합물을 선별한다.
같은 계열의 물리화학적 필터로 약물유사성 평가에 기여한다.
물리화학적 기준을 통한 약물유사성 평가의 또 하나의 축이다.
이 기준을 만족하는 화합물이 경구로 생체이용될 가능성이 더 크다는 것이 베버 규칙의 요지다.
규칙의 근거가 된 데이터가 거대분자를 표적으로 하는 작고 경구 투여되는 의약품 쪽으로 기울어 있다. 규칙 자체가 편향을 물려받은 셈이다.
전통적 기준은 대개 수동 확산에만 집중하고, 생체 내 약물 거동에 깊은 영향을 주는 능동 수송, 대사, 유출 기제를 고려하지 않는다. 극도로 극성인 화합물도 활발히 운반되면 흡수될 수 있고, 낮은 LogP 값을 지닌 분자도 특정 채널을 통해 세포막을 통과할 수 있다.
거친 물리화학적 필터로는 독성, 표적 외 효과, 대사 분해 같은 요소를 신뢰할 만하게 내다볼 수 없다.
구조 변형의 범위와 예측 가능성은 리드 최적화의 반복적이고 흔히 어림에 기대는 성격 탓에 본래 제한된다. 의약화학자의 직관과 시행착오가 그 동력이기 때문이다.
제초제는 인체 의약품과 달리 경구 투여를 통한 생체이용률에 제약받지 않아 뚜렷이 다른 물리화학적 프로필을 보인다. 제초제 분자는 흔히 분자량과 수소결합 수용체 수가 더 크고 공여체 값은 더 낮아, 통상적 약물유사성 문턱에서 크게 벗어난다. 표적에 특이적인 제초제 리드를 설계하려면 별도의 인 실리코 선별 필터가 필요하다.
굳어버린 규칙은 통상적이지 않은 특징을 지닌 분자를 무심코 건너뛸 수 있다. 규칙에 부합하지 않으면서도 탁월한 치료 잠재력을 지닌 것들이다. 이 사정이 ‘5의 법칙 너머’라는 화학 공간의 개념을 낳았다. 제안된 매개변수 가운데 하나 이상을 위반하면서도 미국 식품의약국의 승인을 받은 의약품이 점점 늘고 있다는 사실을 인정하는 개념이다.
기술이 진보하면서 연구자들은 수백만 개의 소분자를 약물로서의 잠재적 활성에 따라 선별하는 인 실리코 기법을 도입했고, 그것이 신약 발굴을 크게 앞당겼다. 그러나 합리적 접근을 쓰더라도 각 단계의 끝에서 판단을 내리고 다음 단계에 입력을 주는 일에는 여전히 사람의 개입이 필요했다. 이 허들을 넘는 방법이 과정의 자동화다.
기계학습은 심층학습, 랜덤 포레스트(RF), 베이즈 네트워크(BN), 서포트 벡터 머신(SVM), 군집화 같은 여러 알고리즘을 써서 신약 발굴 파이프라인 전반에 널리 쓰이고 있다. 이 알고리즘들은 거대한 화학 라이브러리 더미에서 리드 화합물의 식별을 강화했고, 표적 외 상호작용 화합물이 일으키는 독성 문제를 푸는 데 기여했다.
인공지능의 등장으로 방대한 생물학 데이터셋에서 질환 관련 유전자와 단백질을 추출하고 검증하는 일이 한결 수월해졌다. 표적 식별, 잠재적 소분자 식별, 펩타이드 합성과 발굴, 물리화학적 성질 평가, 약동학적 성질 분석, 약물 모니터링, 효능·독성·유효성 평가, 생물활성 예측, 단백질–단백질 상호작용, 단백질 접힘과 오접힘 분석, 구조 기반 및 리간드 기반 고속 가상 스크리닝, 정량적 구조–활성 관계(QSAR) 모델링, 약물 재창출에 이르기까지 그 목록은 길다.
알고리즘마다 맡은 자리가 있다. 베이즈 네트워크는 생물활성과 독성, 치료 반응을 예측하는 데, 랜덤 포레스트는 분자 표적을 선별하고 특징을 고르며 데이터의 패턴과 상관을 군집화하는 데 쓰인다. 서포트 벡터 머신 같은 지도학습 알고리즘은 데이터를 여러 범주로 분류하고 가상 스크리닝을 수행하며 약동학적·독성학적 성질을 예측하는 데 활용된다.
새 분자의 발굴과 설계 너머에서도 인공지능은 시험 프로토콜을 최적화하고 결과를 예측함으로써 임상시험을 돕는다. 실세계 데이터를 통합해 데이터 주도 의사결정을 강화하며, 임상시험 이후 특허 데이터를 다루는 맥락에서 데이터 품질과 알고리즘 훈련, 윤리적 고려까지 함께 다룬다.
인공지능의 진전은 방대한 생물활성 화합물 데이터셋으로부터 모형이 배우게 함으로써 이 지형을 바꾸었다. 물리화학적 성질, 구조적 특징, ADMET 프로필을 아우르는 수많은 분자 기술자에 근거해 약물유사성을 예측한다. 앙상블 모형, CNN, GNN, 오토인코더에 어텐션 기제까지 더해지면서 심독성, 반수치사량, 간손상, 발암성 같은 종점의 예측 정확도가 눈에 띄게 개선되었고, 동물 실험에 대한 의존도 줄었다.
hERG 유전자는 심장의 칼륨 이온 통로를 부호화하며 심장의 전기적 활동, 특히 심박 이후 재분극 단계에서 결정적 역할을 한다. 어떤 약물은 의도치 않게 이 통로를 막고 저해해 토르사드 드 푸앵트라는 부정맥과 급성 심정지로 이어진다. 초기 단계의 주요 안전성 관심사가 된 까닭이다.
모든 모형과 도구 가운데 ADMETLab 2.0이 13,845개 화합물로 이루어진 대규모 hERG 데이터셋에서 시험되어 가장 높은 정확도를 보였다. ADMET 성질 예측에 다중작업 그래프 어텐션 프레임워크(MGAF)를 쓴다.
반수치사량은 시험 개체군의 50%를 사망에 이르게 하는 용량으로, 시험 물질의 독성을 재는 표준 척도다.
약물유발 간손상은 처방약과 일반의약품, 생약 제품, 심지어 일부 보조제까지 포함하는 약물에 의해 발생한다. 약물 회수의 32%를 차지해 의료진과 연구자의 근심거리다. 시험관 임상 연구로 예측하는 방법이 있으나 비용과 시간이 만만치 않아 인공지능 쪽으로 시선이 옮겨졌다.
이런 합리적 방법이 정확한 간손상 예측을 통해 약물 회수의 발생을 줄여왔다.
미국 식품의약국의 승인을 받은 여러 약물이 발암성 때문에 철회되고 있다. 현재는 단기 생물학적 시험과 이론 모형으로 화합물을 검증하지만, 앞으로는 심층학습과 기계학습 기반 기법이 비용 효율적이면서 이런 연구를 대체하거나 강화하리라 기대된다.
생체이용률의 예측은 전통적으로 자원이 많이 들고 흔히 늦은 단계에 이루어지는 일이었다. 인공지능의 등장은 이 문제에 접근하는 방식을 바꾸어, 개발 과정의 더 이른 시점에 생체이용률 매개변수를 예측할 정교한 도구를 제공한다. 약물이 몸에 닿기까지 넘어야 할 관문은 넷이다.
경구 생체이용률에 영향을 주는 근본적 물성이자 첫 번째 장벽이다. 약물은 먼저 위장관 액에 녹아야 한다. 잘 녹지 않는 화합물은 흡수가 제한되어 치료 효능이 떨어진다.
세포벽과 세포막, 그리고 장 막을 가로질러 혈류로 들어가는 능력이다. 용해도, 친유성, 분자 크기, 수소결합 능력이 이를 좌우한다.
초회 통과 대사는 전신 순환에 들어가는 활성 약물의 양을 크게 줄일 수 있다. 효소에 의한 파괴에 대한 저항성과 낮은 대사 안정성이 그 원인이다.
이 넷에 독성을 더한 다섯이 함께 작동해 후보 물질의 성패를 가른다. 초기 단계에서 방대한 데이터베이스로부터 분자를 선별해 히트율과 선별의 효율을 높이는 데 쓰인다.
최근의 심층학습은 분자 그래프 구조를 직접 이용해 용해도를 지배하는 복잡한 원자 수준 상호작용을 학습하는 그래프 합성곱 신경망(GCN) 같은 강력한 대안을 제공한다. 이 모형들은 분자 구조 데이터로 용해도를 예측하며, 수작업 특징 공학의 필요를 없애면서 더 나은 예측 성능을 낸다.
프랑쾨르와 코스가 제안한 SolTranNet은 SMILES 문자열에서 곧바로 수용해도를 예측한다. 약 3400개의 매개변수만으로 불용성 화합물을 0.948의 민감도로 분류해내, 잘 녹지 않는 후보를 걸러내는 데 알맞은 모형임을 입증했다. 잘 정제된 화학 구조와 검증된 용해도를 갖춘 소분자 데이터베이스는 정량적 구조–물성 관계(QSPR) 기반 모형을 훈련하는 데 널리 쓰이고 있다.
투과성을 예측하기 위해 랜덤 포레스트, 서포트 벡터 머신, 신경망 같은 방법이 자주 쓰이며, Caco-2 세포 검정이나 병렬 인공막 투과성 검정(PAMPA)의 데이터를 활용한다. 이 모형들은 막 수송을 촉진하거나 방해하는 중요한 화학적 특징을 식별함으로써 의약화학자가 최적의 투과성 프로필을 지닌 화합물을 만들도록 돕는다.
대사의 위치와 속도를 예측하는 일이 필수다. 의약품 대부분의 대사를 담당하는 사이토크롬 P450(CYP) 효소와의 상호작용을 예측하는 인공지능 모형이 만들어지고 있다. 아이소폼 특이성과 CYP 저해를 예측하는 일, 그리고 분자에서 대사 공격이 일어날 수 있는 위치를 짚어내 대사적으로 더 안정한 분자를 설계하도록 돕는 기법이 여기에 속한다.
2018년에 만들어진 ADMETlab 같은 웹 서버는 질 높은 데이터의 ADMET 성질과 물리화학적 예측, 의약적 성질 매개변수, ADME 관련 종점, 독성 예측을 수행하는 모듈 도구를 만들어낼 수 있다. 비교 분석에 따르면 이 플랫폼의 최신 판은 SwissADME, admetSAR 2.0, pkCSM, vNN-ADMET 같은 다른 널리 쓰이는 ADMET 예측 플랫폼보다 나은 성능을 보인다. 포괄적인 데이터 지원, 평가 성능, 일괄 평가 능력, 불확실성 추정의 통합이 그 강점이다.
생리학 기반 약동학(PBPK) 모형은 계 특이적 생리 매개변수를 써서 약물의 흡수·분포·대사·배설을 모사함으로써 생체이용률 예측을 한층 보강한다. 인공지능이 예측한 약물 성질을 PBPK 모형에 넣으면 소아, 노인, 특정 질환 상태를 포함한 여러 집단에 걸쳐 강한 예측을 얻을 수 있다.
대부분의 인공지능 모형이 지닌 블랙박스 성격을 없애고 예측 결과에 대한 이해 가능한 설명을 제공한다.
코딩 전문성이 거의 없는 연구자도 효과적인 예측 도구를 만들 수 있게 하여 모형 구축을 민주화한다.
가장 정보량이 큰 새 데이터 점을 선택적으로 질의함으로써 모형이 점진적으로 학습하게 한다.
또 다른 응용에서는 인공지능 모형이 한 제네릭 의약품의 여러 제형에 대해 생체이용률을 정확히 예측했고, 그 예측 성능이 관찰된 임상 결과와 밀접히 부합했다.
수많은 소분자 데이터베이스와 심층학습 방법론의 개선에 힘입어 인공지능 모형의 성능은 복잡한 과제에서 인간의 효율을 넘어섰다. 그러나 이 모형들은 자신의 정확한 예측 방법에 대한 정보를 대개 갖고 있지 않아 블랙박스로 적용된다. 이는 투명성을 가로막으며, 의료와 제약과 분석 분야에서는 중대한 결함이 된다.
인공지능 시스템의 의사결정 과정과 배후의 작동을 인간의 언어로 설명할 수 있는 정도다. 복잡한 모형이 블랙박스로 기능하는 상황에서 결정과 예측에 대한 통찰을 제공함으로써 사용자와 이해당사자 사이에 신뢰를 쌓는 데 기여한다.
인공지능 모형의 내부 역학과 입력에서 출력으로의 변환을 인간이 이해할 수 있는 정도다.
설명가능성은 데이터 프라이버시를 다루는 GDPR이나 신약 발굴을 감독하는 미국 식품의약국 규정처럼 엄격한 정책이 작동하는 영역에서 규제 준수를 보장하는 데 없어서는 안 된다. 미국 식품의약국과 유럽 의약품청 같은 제약 규제기관은 치료와 임상과 처치의 결정에 영향을 미치는 인공지능 예측의 배후에 명확하고 정당한 근거가 있을 것을 요구한다.
예측에 중요한 특징에 기여도를 배정한다. 전역적 해석과 국소적 해석을 모두 제공하며, 경사 부스팅이나 심층 신경망 같은 복잡한 모형에 널리 쓰인다.
예측 주변에서 국소적으로 해석 가능한 모형을 세운다. 모형 전체가 아니라 특정한 예측을 이해하는 데 특히 유용하다.
인공지능은 잠재적 약물의 식별에 드는 시간을 크게 줄여 합리적 신약 발굴을 보강했다. 기계학습과 심층학습의 잠재력을 극대화함으로써 거대한 데이터베이스를 비교적 빠르게 선별하고 초기 단계의 과정을 간소화해, 오래 걸리는 실험적 선별을 줄인다. 그러나 이 가속에는 여러 한계와 난제가 따른다.
불완전하고 잡음이 섞이며 편향된 데이터셋은 부정확한 예측으로 이어져 파이프라인의 효능을 훼손한다.
인공지능 모형이 본 적 없는 새 데이터에서 뛰어난 성능을 내지 못하는 문제다. 실험적 시험을 통해 예측을 검증하고 일반화해야 할 필요를 강조한다. 데이터의 품질 평가와 모형의 검증을 사용 전에 다루는 일이 정확성과 신뢰성 확보에 결정적이다.
환자 특이적 데이터, 곧 건강 이력과 유전 정보를 분석함으로써 개인의 정확한 필요에 맞춘 약물과 처방이 가능해진다. 효능을 최적화하고 부작용을 최소화하여 약물 투여의 미래를 빚을 것이다.
약리학 부문을 넘어 시스템 생물학과 다중오믹스 기법에 통합되어, 약물의 투여와 작용에 관련된 생물학적 계와 대사 경로, 분자 기전에 대한 더 깊은 통찰을 얻을 수 있다.
정해진 규칙으로 소분자의 물리화학적 매개변수를 규정하는 전통적 접근은 일차적인 여과의 체를 제공하지만, 복잡한 분자와 분자 상호작용, 통상적이지 않은 약물 후보를 다룰 때 한계를 드러낸다.
인공지능 주도 모형은 대규모 소분자 데이터베이스를 한층 높은 정확도로 분석할 대안을 제공한다. 여러 연구가 보고하듯, 인공지능의 통합은 약화학적·약동학적 성질과 발암성·LD50·hERG 저해·간손상 같은 독성, 그리고 ADMET 프로필의 예비 선별을 수월하게 하여 신약 발굴 파이프라인을 돕는다.
모형 바깥에서도, 분자의 내구성을 규정하는 인공지능 주도 도구가 여럿 개발되었다. SwissADME, QikProp, ADMETlab 2.0이 그러하며 분자의 물리화학적 매개변수를 높은 정확도로 예측함을 보여준다.
모형 생성의 여러 난제와 데이터 품질에 관한 불확실성에도 불구하고, 인공지능 주도의 현대적 접근은 개선되고 건전한 의사결정, 높아진 예측 정확도, 줄어든 개발 비용, 커진 임상적 성공의 가능성으로 신약 발굴 파이프라인을 다시 짜고 있다.
정확도를 다루는 장일수록 그 수치가 어떤 조건에서 나왔는지를 함께 밝혀야 한다. 원문을 옮기며 눈에 걸린 대목을 감추지 않고 적어둔다. 인용 시 유의할 지점의 목록이다.
0.477%”는 RMSE를 백분율로 표기해 단위가 어색하고,
다중작업 심층학습 합의 모형의 “RMDs 0.65”는 RMSE의 오식으로 보인다.
본 요약에서는 백분율 기호를 빼고 RMSE로 옮겼다.