후보 물질이 임상에서 무너지는 가장 큰 이유 하나는, 파이프라인의 끝에 가서야 드러나는 나쁜 ADMET 프로필이다. 그래서 이 다섯 글자는 이제 후보를 고르는 마지막 검사가 아니라 맨 처음의 설계 원칙이 되었다.
전통적인 ADMET 검정은 강력하지만 값비싸고 번거롭다. 필요한 시험관 연구와 생체 내 연구는 많은 과제가 감당하기 어려운 시간과 자원을 잡아먹는다. 처리량의 병목을 깨려고 등장한 것이 시뮬레이션 기반 예측이었으나, 기존의 계산 틀은 생물학적 환경 전체를 담아내지 못하는 일이 잦았다.
그래프 신경망, 트랜스포머 기반 표상, 강화학습 알고리즘을 포함한 현대의 인공지능 기술이 전례 없는 정확도와 예측력을 ADMET 프로파일링에 가져왔다. 이 모형들은 거대한 화학 라이브러리를 쉽게 다루며, 약동학적 거동과 분자 구조 사이의 복잡한 관계를 해독하는 데 탁월하다. 다중작업 학습과 정교한 그래프 신경망으로 여러 종점을 동시에 예측하는 도구 덕에, 연구자는 이제 수백만 개의 분자를 몇 달이 아니라 몇 시간에 훑을 수 있다.
트랜스포머 기반 분자 인코딩은 전통적 기술자가 흔히 놓치는 미묘함을 포착하고, 생성 모형은 약동학과 안전성에 최적화된 신규 화합물을 능동적으로 설계함으로써 이 역량을 한층 넓힌다. AutoML 플랫폼은 모형 선택과 최적화를 간소화해 구축–시험–정련의 순환을 앞당긴다. 다중오믹스 데이터의 통합과 문헌 마이닝은 복잡한 구조–활성 관계를 활용해 근거에 기반한 후보 선별을 가능케 한다.
남은 난제도 분명하다. 모형의 일반화 가능성을 보장하고 편향을 줄이려면 다양하고 질 높은 데이터가 필요하며, 인공지능이 내린 결정에 신뢰를 세우려면 더 큰 해석 가능성과 투명성, 그리고 규제의 수용이 있어야 한다. 인 실리코 예측과 시험관 검증을 결합하는 혼성 워크플로가 최선의 실무로 자리 잡는 중이며, 계산의 결론에 대한 실제 세계의 확인을 제공한다.
화학·생물·오믹스 데이터를 모으고 정리해 품질을 확보한다.
분자 기술자, 지문, 오믹스 특징을 도출해 기계가 읽을 형태로 만든다.
추출된 특징으로 기계학습·심층학습 예측 모형을 세운다.
벤치마크 데이터셋으로 성능과 일반화 가능성을 엄정히 시험한다.
검증된 모형으로 새 화합물의 약동학과 독성 성질을 예측한다.
예측이 화합물의 여과와 우선순위, 최적화를 이끈다.
의사결정과 새 실험 결과가 다시 흘러들어 데이터 품질을 높이고 모형을 재훈련한다.
ADMET는 후보 물질이 몸에서 겪는 여정과 몸에 미치는 영향을 규정하는 결정적 성질의 묶음이다. 이 매개변수들이 함께 화합물의 전반적 효능과 안전성 프로필, 그리고 생체이용률을 지시한다.
경구 투여 약물의 경우 흡수는 주로 위장관 상피 장벽을 통과하는 일이다. 흡수의 속도와 정도가 생체이용률의 일차적 결정 요인이 된다.
용해도는 흡수의 전제다. 위장관의 수성 환경에서의 열역학적 용해도가 확보되어야 하며, 낮은 수용성은 낮은 생체이용률의 으뜸가는 원인이다. 결정 구조, pKa, 관강 환경의 pH가 결정적으로 작용한다.
투과성은 장세포의 지질 이중층을 통과하는 능력이다. 친유성(logP/logD)과 친수성 사이의 균형이 이를 좌우한다. 통로는 둘이다.
세포를 관통하는 통로다. 친유성 분자는 농도 기울기에 따라 수동적으로 지나거나 운반체를 매개로 이동한다.
운반체 매개 수송에는 PepT1이나 OATP 같은 유입 운반체와, P-당단백질(P-gp/MDR1)이나 BCRP 같은 유출 운반체가 관여한다. 유출 운반체는 약물을 세포 밖으로 능동적으로 퍼내어 흡수를 제한한다.
세포와 세포 사이의 밀착 연접을 통과하는 통로다. 작고 친수성인 분자에 대개 국한된다.
혈장 단백질 결합(PPB)은 약물이 혈장 단백질에 가역적으로 결합하는 현상이다. 산성·중성 약물은 주로 알부민에, 염기성 약물은 α1-산성 당단백질에 붙는다. 결합하지 않은 유리 분율만이 약리학적으로 활성이며 막을 건너고 표적과 상호작용하고 제거된다. 높은 결합률은 조직으로의 분포와 효능을 제한할 수 있지만, 순환하는 저장고를 만들어 반감기를 늘리기도 한다.
분포용적은 체내 약물 총량을 혈장과 같은 농도로 담는 데 필요한 부피로 정의되는 이론적 약동학 매개변수다. 조직 관류와 투과성 또한 분포를 지배한다. 임상적으로 이 프로필은 곧 투여 전략이다. 분포용적이 큰 약물은 표적 조직에서 치료 농도에 빠르게 이르기 위해 더 큰 초기 부하 용량을 요구할 수 있다. 간이나 신장 질환에서처럼 혈장 단백질 수치가 달라지면 결합률이 높은 약물의 유리 분율이 바뀌어 예상치 못한 독성이 생길 수 있다.
산화·환원·가수분해를 통해 -OH, -NH₂, -SH 같은 작용기를 도입하거나 노출시킨다. 헴을 포함하는 사이토크롬 P450(CYP) 상과가 가장 큰 기여를 한다.
CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 같은 주요 아이소폼이 임상 약물의 80% 이상을 대사한다.
모약물이나 1상 대사체를 내인성 극성 분자와 접합시킨다. UDP-글루쿠로노실전이효소(UGT)와 술포전이효소(SULT) 같은 전이효소가 이를 매개하며 친수성을 극적으로 높인다.
생체 변환으로 만들어진 대사체는 불활성일 수도, 치료적으로 활성일 수도 — 코데인이 모르핀으로 바뀌는 경우가 그렇다 — 혹은 독성일 수도 있다. 반응성 중간체가 생성될 때 특히 그렇다.
이 대사의 가변성은 약물유전체학적 차이, 특히 CYP2D6 같은 핵심 효소의 유전적 다형성으로 더 커져 약물 반응과 안전성에 상당한 개인차를 낳는다. 여러 약물이 같은 효소계로 대사될 때 발생하는 약물–약물 상호작용도 큰 위험이다. CYP3A4 저해제를 함께 투여하면 다른 CYP3A4 기질의 전신 농도가 높아져 이상반응 가능성이 커진다.
이 맥락에서 인공지능과 기계학습을 이용한 예측 모델링은 매우 값지다. 대사의 요충지를 식별하고, 반응성 대사체의 생성을 예상하며, 주요 대사 효소를 저해하거나 유도할 가능성을 예측한다.
작고 수용성인 약물 대부분의 주된 경로다. 네프론에서 일어나는 세 과정의 총합이다.
사구체 여과 — 유리 약물이 혈액에서 소변으로 걸러진다.
능동 세뇨관 분비 — OAT와 OCT를 통한 운반체 매개 수송이 약물을 근위세뇨관으로 옮긴다.
세뇨관 재흡수 — 친유성이고 이온화되지 않은 약물이 수동 확산으로 혈류로 되돌아간다.
분자량 500 Da이 넘는 큰 분자와 접합 대사체에 중요한 경로다. 약물이 간세포에서 담즙으로 능동 수송된 뒤 대변으로 제거된다.
이 경로는 장간 순환의 대상이 될 수 있다. 약물이 장에서 재흡수되어 작용 시간이 길어지는 것이다.
신장 기능이 떨어지면 주로 신장으로 제거되는 약물의 용량 조정이 필요하다. 축적과 독성을 막기 위해서다. 배설 경로의 이해는 반감기와 투여 간격을 예측하는 데 결정적이다. 규제의 관점에서도 배설 연구는 전임상과 임상 단계에서 의무이며, 표시사항과 용량 권고, 특수 집단에 대한 금기를 뒷받침한다.
직접적 세포 중독, 면역계의 공격, 미토콘드리아 손상 등 여러 기전에서 비롯한다. 일차 인간 간세포 같은 실험실 모형과 환자의 간 효소 모니터링으로 평가한다. 진단 정확도를 높이기 위해 miR-122와 사이토케라틴-18 같은 특이적 생체표지자가 연구되고 있다.
부정맥이나 심근의 직접 손상으로 나타난다. 핵심 위험은 hERG 칼륨 통로의 차단이며, QT 간격 연장과 치명적 부정맥으로 이어질 수 있다. hERG 검정은 초기 안전성 선별의 의무 항목이다.
약물의 축적이나 직접적 세포 독성으로 신장 구조가 손상되는 것이다.
DNA를 손상시켜 돌연변이, 염색체 이상, 암으로 이어질 가능성이다. 에임스 시험과 시험관 소핵 시험 같은 검정으로 평가한다.
발달 이상이나 선천적 결함을 유도할 능력이다. 동물 모형의 배아–태자 독성 연구로 평가하는 일이 많다.
전신 독성은 용량 의존적(예측 가능)이거나 특이체질적(예측 불가)일 수 있다. 후자는 유전적 다형성, 면역 반응, 반응성 대사체가 매개할 수 있다.
실험실에서 환자의 병상까지 가는 길은 대단히 길고 복잡하다. 임상시험에 들어간 약물의 90%가 시장에 이르지 못하는 것으로 추정된다. 그 실패의 큰 이유가 체내 처리의 문제나 예상치 못한 독성이며, 막대한 시간과 돈이 이미 투입된 뒤에야 발견되는 일이 잦다.
신약 하나를 시장에 내놓는 데 25억 달러가 넘게 들 수 있고 그 대부분이 임상시험에 쓰인다. 후기 단계의 실패가 낳는 손실은 엄청나다.
흡수가 나쁘거나 너무 빨리 분해되거나 장기에 독성을 보이는 조짐이 이르게 나타나면 고치거나 교체할 수 있다.
ADMET 결함을 일찍 식별하면 재제형화, 용량 문제, 예상치 못한 독성이 나중에 일으키는 지연을 막을 수 있다.
간독성·심독성·유전독성에 대한 조기 시험관 및 인 실리코 선별이 위험을 낮춘다. 시험 참여자를 보호하고 기업의 평판을 지키며 윤리적 연구 관행에 부합한다.
현대의 인 실리코 모형은 수천 개 화합물의 약동학적 거동을 가상으로 평가한다. 고속 시험관 검정과 결합하면 초기 단계의 신속하고 근거 있는 의사결정을 뒷받침한다.
역사적으로 ADMET 프로파일링은 처리량이 낮은 실험적 검정에 기댔다. Caco-2 투과성이나 마이크로솜 안정성 같은 시험관 검정, 설치류 약동학 같은 생체 내 시험이 그것인데 비싸고 오래 걸리며 윤리적으로 논쟁적이다. 인공지능은 고차원 데이터의 통합을 통해 이 지형을 다시 그렸다.
랜덤 포레스트와 서포트 벡터 머신 같은 기계학습 알고리즘, 합성곱 신경망과 트랜스포머 같은 심층학습 구조가 분자 기술자(logP, 극성 표면적), 구조 지문(ECFP, MACCS 키), 양자화학적 성질(HOMO–LUMO 간극), 생물학적 데이터(단백질 결합 친화도, 유전자 발현)를 아우르는 다중 양식 입력을 분석해 예측 정확도를 바꾸어놓았다.
실무적 응용도 이어진다. 단백질 구조 예측은 개인 맞춤 의료를 위한 CYP2D6 다형성의 신규 모델링을 가능케 했고, 강화학습 시스템은 간독성 경보를 피하면서 분자를 설계한다.
나아가 인공지능은 기존 지식을 활용해 데이터가 거의 없는 새롭고 희귀한 표적에 대해서도 빠르게 배울 수 있다. 예측하면서 동시에 계속 배우는 이 도구 모음이 초기 신약 발굴을 완전히 바꾸어놓았다. 약물의 효능과 흡수와 안전성을 동시에 개선하면서 개발 기간과 비용을 크게 줄이게 한 것이다.
ADMET 예측에 동원되는 모형은 크게 셋으로 나뉜다. 전통적 기계학습, 심층학습, 그리고 문헌에서 데이터 자체를 캐내는 자연어처리다. 각각이 잘하는 일과 못하는 일이 뚜렷하다.
독성 대 비독성 같은 이진 분류 과제에 효과적이며 간독성 예측에 쓰여왔다.
매우 안정적이고 복잡한 데이터를 다룰 수 있어, 약물이 유전적 변화를 일으킬지 예측하는 데 유용하다.
LightGBM과 CatBoost를 포함하며 logP나 청소율 예측 같은 회귀 과제에 적합하다. 가장 영향력 있는 특징을 부각해 해석 가능성도 높인다.
분자를 그래프로 다룬다. 원자가 노드, 결합이 간선이다. CYP 저해, P-당단백질 상호작용, 혈뇌장벽 투과 같은 과제에서 물리화학적 상호작용을 모형화하는 데 성공을 거두었다.
비지도 심층학습 모형으로 분자 지문을 더 단순한 형태로 압축했다가 재구성한다. 데이터의 복잡도를 줄이고 유용한 특징을 추출한다.
ChemBERTa 같은 모형은 가장 관련 깊은 화학적 부분구조를 부각하도록 설계되어 독성 작용기와 반응성의 예측을 수월하게 만든다.
자연어처리는 과학 문헌과 특허, 규제 문서에서 ADMET 관련 정보를 자동으로 추출하게 한다. SciBERT와 BioBERT 같은 도구가 비정형 텍스트에서 실험 ADMET 데이터, 화학–단백질 상호작용, 이상사례 정보를 뽑아내도록 조정되었다. 독성 분류, 약물유전체학적 연관, 이상약물반응 마이닝을 위한 주석 말뭉치의 구축에도 도움이 된다.
잘 정제된 공개 데이터베이스가 인공지능 모형을 훈련하고 검증하는 데 필요한 주석 달린 화학·생물 데이터를 제공한다. 그리고 웹 기반 예측 플랫폼의 확산이 초기 단계의 신약 발굴을 신속하고 비용 효율적인 인 실리코 선별로 바꾸어놓았다.
이 가운데 SwissADME는 약물유사성과 물리화학적 성질, 핵심 약동학 종점을 평가하는 사용하기 쉬운 플랫폼이라 초기 히트–리드 선별과 의약화학 작업에 잘 맞는다. 다만 광범위한 독성 예측이 빠져 있어 보완적 평가가 필요하다.
효과적인 예측은 잘 정제된 질 높은 데이터셋과 견고한 특징 공학 전략에 크게 의존한다. 분자 구조를 기계가 읽을 형태로 바꾸는 데 여러 기술자와 지문이 동원된다.
데이터 전처리는 인공지능 ADMET 모형을 세우는 과정에서 가장 화려하지 않으면서 가장 중요한 단계다. 밑에 깔린 데이터가 불균형하거나 일관되지 않거나 표준화가 부실하면 아무리 정교한 알고리즘도 실패한다.
ADMET 데이터셋은 한쪽 클래스로 크게 기울기 마련이다. 예컨대 ‘비독성’으로 보고된 화합물이 ‘독성’보다 훨씬 많다. 손대지 않으면 모형은 그저 다수 클래스를 예측하는 법만 배운다.
실험 데이터는 검정 조건의 차이 탓에 결측이나 모순을 안고 오는 일이 잦다.
수백 개의 분자 기술자를 쓸 수 있으므로 같은 척도에 올리는 일이 결정적이다. 그렇지 않으면 수치 범위가 큰 변수가 학습을 지배한다.
ChEMBL, PubChem BioAssay, Tox21 같은 공개 자원 대부분은 모형에 쓸 수 있게 되기까지 상당한 정리가 필요하다.
인공지능을 ADMET 예측에 도입할 때의 핵심 난제는 많은 모형이 지닌 블랙박스 성격이다. 이는 과학적 신뢰를 제한하고 규제의 수용을 가로막는다.
SHAP과 LIME 같은 모형 독립적 기법은 어떤 분자 기술자나 구조적 특징이 특정 예측을 이끌었는지를 식별하도록 도와, 독성이나 대사 위험 같은 결과의 배후 기전에 대한 통찰을 제공한다. 이 도구들은 모형의 디버깅과 특징 선택을 돕는 데 그치지 않는다. 화학자와 약리학자와 임상의를 아우르는 여러 팀에게 모형의 거동을 설명하기도 쉽게 만든다.
규제기관은 개방성과 재현성, 책임성을 요구한다. 미국 식품의약국은 알고리즘 설계와 데이터셋 정제, 성능 평가의 명확성을 강조하는 우수 기계학습 실무(GMLP) 지침 원칙을 내놓았다. 유럽 의약품청도 의약품 생애주기 전반에 인공지능을 쓸 때의 기회와 위험을 짚는 고찰 보고서를 내면서, 설명가능성과 추적가능성이 규제 승인의 필수 요건임을 강조했다.
가능한 답으로는 인공지능 연구를 위한 표준 보고 틀, 기전적 약동학 모델링과 기계학습을 결합하는 혼합 접근, 그리고 해석 가능한 인공지능 도구 모음을 ADMET 워크플로에 더하는 방안이 제시된다.
이 절은 최근 연구 여섯을 차례로 살핀다. 자동화된 모형 생성, 용해도 예측의 정밀화, 새로운 독성 종점의 개척, 다중작업 그래프 학습, 이미지로 본 분자, 그리고 해석 가능한 자동 기계학습이다.
자동화된 기계학습이 약물의 체내 거동 예측을 얼마나 쉽고 빠르게 만들 수 있는지를 탐색했다. 흡수, 혈뇌장벽 통과, 독성 부작용 가능성 등 11가지 약물 성질을 예측하는 모형을 구축하고 시험했다. 랜덤 포레스트, XGBoost, SVM 등 40개 기계학습 알고리즘을 각각 여러 초매개변수 구성으로 체계적으로 시험했다.
여러 경우에 수작업으로 조율한 전통적 모형의 정확도를 앞섰고, 독립 데이터셋을 이용한 외부 검증에서도 강한 일반화 성능을 보였다. 저자들은 AutoML이 전문 지식과 수작업 최적화에 대한 의존을 줄이면서 견고한 ADMET 모형을 신속하고 재현 가능하게 개발하게 한다고 결론짓는다.
약물다운 분자의 수성 고유 용해도를 정확히 예측하는 오랜 난제를 질 높은 정제 데이터베이스로 다루었다. Wiki-pS0 데이터베이스는 1300개가 넘는 문헌에서 취합되어 약 3000개 화합물의 6355개 고유 용해도(log S₀) 값을 25℃ 기준으로 담고 있으며, 이온화와 pH에 대한 엄정한 보정으로 신뢰성을 확보했다.
네 개의 독립적 외부 시험셋에서도 랜덤 포레스트 회귀가 전통적 휴리스틱 모형을 일관되게 앞섰다. 다만 저자는 예측 정확도가 여전히 화학 공간의 표상 격차와 미묘한 용해도 결정 요인을 포착할 더 분별력 있는 기술자의 부재에 제약된다고 경계한다. 무작위 부분집합으로 여러 결정트리의 앙상블을 세우는 랜덤 포레스트의 구조가 그 우수한 예측력을 설명한다.
소분자가 인간 적혈구를 용해시키는 능력, 곧 용혈독성을 예측하는 최초의 기계학습 모형을 개발했다. 초기 신약 발굴에서 흔히 간과되어온 ADMET 종점이다. 인간 적혈구에서 실험적으로 시험된 화합물의 질 높은 데이터셋을 손수 정제해 훈련과 검증의 토대로 삼았다.
여러 분자 지문을 기술자로 써서 랜덤 포레스트 같은 분류기를 훈련하고, 유전 알고리즘을 통합해 분자 표상을 정련함으로써 최적 가상 지문(OVF)을 얻어 예측 정확도를 높였다. 2048비트 문자열로 이루어진 초기 염색체는 무작위로 생성되거나 ECFP6 지문에서 씨앗을 얻으며, 용혈 가능성을 낮추는 적합도 함수의 인도 아래 1500세대에 걸쳐 진화한다.
결과 모형은 무료로 배포된 소프트웨어 도구에 탑재되어, 사용자가 용혈 가능성을 예측하는 동시에 비용혈성 프로필을 향해 화합물을 자동으로 최적화할 수 있게 한다.
분자를 원자가 노드이고 결합이 간선인 그래프로 등록하는 그래프 합성곱 신경망으로 핵심 ADMET 성질을 예측했다. 수작업 기술자 없이 구조적 특성에서 직접 특징을 추출한다.
다중작업 접근을 결합해 여러 ADMET 종점을 하나의 모형으로 다루었고, 그 결과 일반화와 효율이 개선되었다. 개별 과제의 데이터가 적은 작은 데이터셋에서 특히 그렇다. 결과는 이 방법이 랜덤 포레스트나 단일작업 신경망 같은 전통적 방법과 대등하거나 낫다는 것을 보여주며, 상관된 과제 사이의 특징 공유라는 이점을 더한다. 어텐션 기제를 통한 해석 가능성의 잠재력도 함께 지적된다.
2차원 분자 그림과 합성곱 신경망을 결합해 CYP1A2 저해 역가, P-당단백질 저해 활성, 혈뇌장벽 투과, 에임스 변이원성 같은 핵심 성질을 예측했다. 수작업 기술자나 지문에 크게 의존하는 기존 기법과 달리 화학 구조를 시각물로 다시 설계해, 이미지 인식에 쓰이는 합성곱 신경망이 픽셀 데이터에서 직접 특징을 추출하게 한다.
이미지 기반 접근은 전통적 기계학습이나 기술자 기반 심층학습과 대등한 예측 성능에 이르렀고, 그래프 기반 합성곱망에 비해 구현이 단순하면서 원자와 결합의 유형, 부분 전하, 구조적 모티프 같은 풍부한 시각 정보를 자연스럽게 부호화한다. 다만 합성곱 신경망 특유의 블랙박스 한계를 그대로 물려받는다.
이를 보완하는 CaliciBoost는 Caco-2 투과성 예측을 위해 13가지 분자 표상과 8개 기계학습 모형을 체계적으로 평가했다.
SHAP 기반 분석은 소수성과 수소결합 능력을 투과성의 핵심 결정 요인으로 짚어냈다. 이 연구는 주어진 과제에서 XGBoost 같은 단순한 모형이 복잡한 심층학습 모형보다 나은 성능을 보일 수 있음을 부각한다.
모형 개발에 요구되는 전문성과 많은 알고리즘의 블랙박스 성격이라는 두 난제를 함께 다루는 자동 기계학습 파이프라인이다. 특징 공학에서 모형 선택까지 전 과정을 자동화하면서 진보한 해석 기법을 통합한다.
12개 벤치마크 ADMET 데이터셋을 아우르는 종합 평가에서 최첨단 방법과 대등하거나 나은 성능을 보이면서, 특징 중요도 분석과 결정 경로 시각화를 통해 의미 있는 생물학적 통찰을 제공한다. 지문과 기술자, 그래프 기반 특징을 아우르는 여러 분자 표상을 지원하며, 최적 알고리즘 선택을 위한 메타 학습 접근을 새로 구현했다.
특히 주목할 점은 ADMET 성질의 이미 알려진 물리화학적 결정 요인을 식별하면서 동시에 덜 자명하지만 예측력 있는 구조적 특징까지 밝혀낸다는 것이다. 예측 모델링과 기전적 이해 사이의 간극을 메울 가능성을 시사한다.
종점마다 세 가지 설정(max_evals, timeout = 200·120 / 150·120 / 150·90)으로 모형을 훈련한 뒤 최적 모형을 고른 결과다. RF는 랜덤 포레스트, GB는 경사 부스팅, XGB는 XGBoost, SVM은 서포트 벡터 머신을 뜻한다.
큰 난제는 데이터의 질과 가용성이다. 대부분의 모형이 공개 데이터베이스에서 배우는데, 실험실마다 같은 절차를 따르지 않아 그 정보가 일관되지 않은 경우가 많다. 한 유형의 약물이 지나치게 많은 데이터셋 같은 편향은 예측을 왜곡하고 모형의 실제 유용성을 제한한다.
가장 강력한 방법 다수가 블랙박스처럼 작동해, 답을 주되 어떻게 그 결론에 이르렀는지에 대한 통찰은 거의 주지 않는다.
규제기관은 안전과 관련된 결정에 기전적 정당화를 요구한다. 어떤 모형이 후보 물질에 간독성 경보를 붙였는데 어떤 구조적 특징이 그 예측을 이끌었는지 설명하지 못한다면, 규제 당국은 그 타당성을 의심할 수 있다.
다양한 인구집단에 걸친 공정성을 보장하는 일, 이를테면 서로 다른 인종 집단에 대한 대사 예측에서 편향을 피하는 일이 또 한 겹의 복잡성을 더한다.
ADMET 성질은 정적이지 않다. 질환 상태와 유전, 심지어 장내 미생물총에 따라 달라진다. CYP450 효소 활성은 건강한 사람과 간경변 환자 사이에서 극적으로 다를 수 있으나 대부분의 모형은 이런 동역학을 반영하지 못한다.
단백질–리간드 상호작용도 흔히 정적인 구조로 모형화되어, 결합에 영향을 주는 결정적인 형태 변화나 알로스테릭 효과를 무시한다.
저자들은 먼저 분명히 못 박는다. 아직 어떤 FDA 승인 약물도 오로지 인 실리코 ADMET 선별만으로 나온 적은 없다. 다만 ADMET 모델링과 가상 스크리닝, 인공지능 주도 설계를 포함한 계산적 접근이 이미 신약 발굴과 재창출 파이프라인을 빚고 있으며, 앞으로의 승인을 향한 길을 놓고 있다는 것이다.
ADMET 예측의 다음 개척지는 데이터 생성의 확대와 모형의 정교화에 있다. 저자들이 그리는 그림은 인공지능이 분자를 설계하고, 결과를 예측하고, 실험과 임상의 데이터에 근거해 후보를 되풀이해 다듬는 닫힌 고리의 ADMET 최적화 생태계다.
고속 로봇 선별, 곧 스스로 운전하는 실험실과 연합 학습이 독점 데이터의 프라이버시를 지키면서 데이터 부족을 해소할 것이다.
GAN이나 확산 모형 같은 생성형 인공지능이 화학 공간의 빈틈을 메울 수 있다. 특히 희귀한 독성 종점에서 그렇다.
분자동역학 시뮬레이션을 통합해 양자역학 수준의 정확도로 자유에너지 지형을 예측한다.
단백체 같은 오믹스 데이터를 구조 지문과 융합해 총체적 프로파일링을 수행한다.
유전과 미생물총, 질환 상태를 포함하는 가상 환자 모형이 개인화된 약동학 예측을 가능케 한다.
임상시험의 되먹임으로 예측을 끊임없이 정련해 중개의 간극을 메운다.
고전적 계산으로는 다루기 어려운 복잡한 분자 상호작용의 모사를 약속한다.
인공지능과 결합한 간 칩 독성 모형 같은 시스템이 인체에 유의한 고충실도 데이터를 제공한다.
모형 검증을 위한 표준 벤치마크와 제약–인공지능 협력이 재현성과 규정 준수를 보장하는 데 결정적이다.
난제는 남아 있다. 더 크고 질 높은 데이터셋, 인공지능이 어떻게 예측에 이르는지를 이해할 방도, 그리고 서로 다른 생물학적 데이터와 실제 환자 데이터를 매끄럽게 결합할 길이 필요하다. 이 문제를 푸는 일이 계산의 예측을 환자를 위한 실제적이고 믿을 만한 치료로 옮기는 데 결정적이다.
이 장은 다른 장과 달리 본문 뒤에 용어집을 따로 두었다. 독자가 되짚어 볼 수 있도록 원문의 항목을 그대로 옮긴다.
원문을 옮기며 눈에 걸린 대목을 감추지 않고 적어둔다. 비판이 아니라 인용 시 유의할 지점의 목록이다.
Table 8.5다. 장 번호가 빠진 오식이다.
hERG의 오식으로 보이며, 본 요약에서는 hERG로 옮기되 원문 표기를 함께 밝혔다.
(FDA, 2021)로,
11절은 (FDA, 2023)을, 13절은 “FDA의 2023년 AI/ML 지침”을 언급한다.
서로 다른 문서일 수 있으나 원문에 구분이 없어, 인용 시 확인이 필요하다.
.”처럼 마침표 앞에 공백이 남아 있다.
사소하지만 교정이 덜 된 흔적이다.