독성이란 어떤 물질이 살아 있는 유기체에 해를 끼칠 수 있는 능력이다. 그 발생을 정확히 예측하는 일은 환자 안전과 규제 준수의 핵심이다. 이 장은 그 예측에 이르는 두 갈래의 길을 나란히 놓고 견준다.
안전하고 효과적인 약을 만드는 일은 제약 연구개발의 주춧돌이며, 그 과정에서 가장 결정적이면서 가장 어려운 국면이 독성 평가다. 그러나 생체 내 동물 실험이나 시험관 세포 배양 같은 전통적 독성 시험 방법은 뚜렷한 결함을 안고 있다.
시간이 많이 들고 손이 많이 가며 비싸다. 수년의 시험과 상당한 재정 투입을 요구하는 일이 잦다. 동물 실험이 얽혀 있어 윤리적 우려를 낳고, 인체 생물학과의 관련성이 강하지 않은 경우가 많아 임상시험 단계에서 예기치 못한 결과로 이어진다.
인공지능은 기계학습, 심층학습, 자연어처리, 강화학습을 아우르는 계산 기술의 묶음으로 크고 복잡한 데이터셋을 분석해 경향을 식별하고 예측적 평가를 내린다. 독성 예측의 맥락에서 인공지능은 화학 구조와 생물학적 과정, 다중오믹스 데이터셋을 기존 기법보다 빠르고 정확하게 평가하게 한다.
랜덤 포레스트, 서포트 벡터 머신, 경사 부스팅 같은 기계학습 기법이 정량적 구조–활성 관계(QSAR) 모형에서 분자 기술자와 독성 결과를 잇는 데 쓰였고, 합성곱 신경망과 순환 신경망 같은 심층학습 구조는 고차원 생물학 데이터 안의 복잡하고 비선형적인 관계를 알아봄으로써 장기 독성 예측을 개선했다.
고속 대량 스크리닝(HTS), 오믹스 기술(유전체·단백체·대사체), 케모인포매틱스 플랫폼과의 통합은 시스템 수준의 포괄적 독성 프로파일링을 가능케 했다. Tox21, PubChem, ChEMBL 같은 대형 공개 데이터베이스의 확충이 이를 뒷받침한다.
다만 규제의 맥락에서 인공지능의 활용은 아직 초기 단계이며, 데이터 품질과 모형의 해석 가능성, 표준화라는 장벽에 부딪혀 있다. 그럼에도 미국 환경보호청(EPA), 유럽화학물질청(ECHA), 경제협력개발기구(OECD) 같은 기관의 지속적인 활동이 독성 평가에 인공지능을 적용하는 흐름을 밀고 있다.
전통적 기법은 생체 내 동물 모형과 시험관 세포 기반 검정으로 신규 화학물질의 잠재적 위험을 평가한다. 장기 손상, 발암성, 생식독성, 변이원성 같은 급성·만성 종점을 재며, LD50 검정과 변이원성에 대한 에임스 시험, 피부·눈 자극에 대한 드레이즈 시험이 표준으로 쓰인다. 결함은 다섯이다.
만성 독성 시험은 완료까지 6개월에서 24개월이 걸린다.
단일 독성 평가의 비용이 수백만 달러에 이를 수 있다.
한 번의 평가가 대개 한 화합물만 분석한다.
동물 연구에서 얻은 결과가 사람의 반응을 정확히 예측하지 못할 수 있다.
상당한 수의 동물이 필요해 윤리적 고려가 따른다.
미국 환경보호청의 ToxCast 프로그램 또한 인 실리코 접근이 후속 시험을 위한 화합물의 우선순위를 성공적으로 매길 수 있음을 입증했고, 광범위한 동물 시험의 필요를 덜어냈다.
수천 개의 화합물을 몇 분 안에 분석한다.
여러 독성 종점을 한꺼번에 예측할 수 있다.
동물 시험을 없애거나 최소화한다.
초기 단계 선별의 비용을 큰 폭으로 줄인다.
정보가 쌓일수록 모형이 더 정확해진다.
독성 예측에서 인공지능의 효과는 화학 구조와 생물학적 데이터, 과거의 독성학적 발견을 분석하는 알고리즘에 크게 좌우된다. 기계학습, 심층학습, 하이브리드 모형, 그리고 문헌을 캐는 자연어처리가 각기 다른 자리를 맡는다.
여러 결정트리를 만들어 가장 흔한 예측을 고르는 앙상블 학습이다. 과적합에 강하며 변이원성과 간독성의 분류에 효과적으로 쓰여왔다.
가장 효과적인 초평면을 찾아 범주 사이의 분리를 최적화하는 지도 분류기다. 유전자 발현 프로필처럼 고차원 데이터 환경에서 특히 잘 작동한다.
앞선 모형의 오류를 바로잡는 학습기를 점진적으로 쌓도록 설계되었다. 미토콘드리아 독성 예측에 적용되었다.
분자 이미지나 3차원 구조 같은 공간 데이터의 처리에 탁월하다. 변이원성 예측을 위한 분자 지문 분석에서 성과를 보였다.
SMILES 문자열 같은 순차 데이터를 다루도록 설계되었다. 장단기 기억망은 독성의 시간적 영향을 예상하는 데 쓰였다.
분자를 그래프로 다룬다. 원자가 노드, 결합이 간선이다. 수작업으로 설계한 기술자 없이 분자 구조에서 직접 배울 수 있다.
메타 학습을 이용해 서로 다른 알고리즘의 출력을 통합한다.
하나의 모형이 여러 독성 종점을 동시에 예측하게 하는 심층학습 기법이다. Tox21 데이터셋에서 성공을 거두었다.
생의학 문헌과 임상시험, 이상사례 보고서를 분석하는 결정적 자원으로 떠올랐다. 독성 관련 정보의 추출, 지식 그래프의 구축, 약물 관련 이상반응의 탐지, 의미 유사도의 평가가 그 응용이다.
※ 각 행의 수치는 서로 다른 연구에서, 서로 다른 데이터셋(Tox21 또는 DILIrank)으로 얻은 값이다. 같은 표에 놓였다고 해서 동일 조건의 비교는 아니다.
인공지능 모형은 장기 특이적 독성과 전신 부작용의 평가에 특히 값지다. 화합물의 임상적 생존 가능성을 가르는 결정적 요인이기 때문이다. 이 절은 종점별로 어떤 모형이 어떤 데이터에 기대는지를 훑는다.
간독성은 약물이 시장에서 철수되는 으뜸가는 이유다. 약물유발 간손상을 예측하기 위해 여러 인공지능 기법이 널리 활용되어왔다. 그래프 합성곱 신경망을 Tox21 데이터셋에 적용해 높은 AUC 값을 얻은 연구가 있고, ToxCast 데이터에 기반한 예측 모형도 간독성 물질의 식별에서 강한 민감도를 보였다.
특히 QT 간격 연장은 토르사드 드 푸앵트 같은 심각한 부정맥으로 이어질 수 있다. 이온 통로 상호작용 데이터로 훈련된 심층학습 모형이 hERG 통로 차단을 효과적으로 예측했고, 화학 구조와 전기생리학적 검정 데이터를 결합한 기계학습 모형이 심독성 물질의 조기 탐지를 높였다.
미국 식품의약국의 종합 시험관 부정맥 유발 검정(CiPA) 사업은 인 실리코 인공지능 기법이 심독성 예측에 적용되는 방식을 보여주는 중요한 시도다.
신장 생체표지자와 관련된 특징을 분석해 화합물의 신독성 가능성을 추정한다. 서포트 벡터 머신 모형이 신장 조직에서 얻은 유전자 발현 양상에 따라 신독성 물질을 분류했다. 고속 대량 스크리닝 데이터와 기계학습을 결합하자 신독성 예측의 정확도가 높아졌고, 통합된 이 방식이 신장 손상 위험의 식별을 개선했다.
둘 다 중요한 규제 사안이다. SMILES 문자열과 분자 기술자에 적용된 합성곱 신경망과 순환 신경망이 에임스 세균 역돌연변이 검정에 견줄 만한 성능 수준에 도달했다. 베이즈 네트워크와 랜덤 포레스트 같은 기계학습 기법은 염색체 이상을 예측하는 데 쓰였다.
DeepTox 모형은 Tox21 유전독성 예측 대회에서 최첨단의 결과를 얻어 이 영역에서 인공지능의 효력을 입증했다.
라벨이 붙은 데이터가 부족해 예측이 여전히 어려운 영역이다. 그럼에도 전이학습과 관련 독성 데이터로 훈련된 자연어처리 모형이 예측 성능을 높이도록 조정되어 가능성을 보였다.
미국 식품의약국 이상사례 보고 시스템(FAERS)과 유럽화학물질청 REACH 저장소 같은 방대한 안전성 데이터베이스를 인공지능 알고리즘으로 분석해 발생·생식 독성과 관련된 양상을 밝혀내기도 했다.
사이토카인 폭풍과 면역억제 효과를 포함한 면역 관련 독성을 예측하는 데 쓰인다. 기계학습과 심층학습 접근이 사이토카인 프로필, 면역글로불린 반응, 분자 도킹 시뮬레이션을 살펴 면역독성 위험을 평가한다. 개발 과정에서 면역 관련 독성 부담을 더 이르게 식별하게 한다.
의약품을 넘어 환경 화학물질, 농약, 산업용 화합물의 독성을 예측하는 데도 적용되었다. 서포트 벡터 회귀 모형이 OECD QSAR 툴박스 안에서 어류, 조류, 물벼룩 같은 종에 대한 수생 독성을 예측했다. 이런 예측은 REACH 규제 틀에 점차 편입되어 더 지속가능한 화학물질 안전성 평가를 촉진하고 있다.
개별 종점을 넘어, 인공지능 모형은 화학 구조와 오믹스 데이터, 임상시험 보고, 실세계 근거를 결합해 환자에게 이상반응이 일어나기 전에 그것을 예측한다. DeepTox 모형은 Tox21 데이터셋으로 여러 독성 종점에서 상당한 예측력을 보여 더 안전한 후보의 우선순위를 매길 수 있게 했다.
미국 식품의약국의 CiPA 사업과 환경보호청의 ToxCast 프로그램은 인공지능 기반 시뮬레이션이 심독성과 환경 안전성에 대한 전통적 검정을 대체하거나 보강할 수 있음을 보여준다. 그 통찰을 활용하면 개발자는 파이프라인의 위험을 더 이르게 낮추고 임상시험의 탈락률을 줄이며, 규제 이해당사자에게 견고한 계산적 근거를 제공할 수 있다.
인공지능을 오믹스 기술, 디지털 트윈 모형, 고속 대량 스크리닝과 결합하는 일은 독성학 분야의 중대한 진전이다. 이 이질적 데이터 흐름이 인공지능의 분석력과 만나면 더 포괄적이고 예측적이며 개인화된 독성 평가가 가능해진다.
물리적 계 — 여기서는 인체 생리 — 의 가상 모형으로, 실시간 정보로 갱신되며 생물학적 반응을 모사한다.
독성학에서는 인공지능으로 훈련된 생리 모형으로 간이나 심장 같은 장기 특이적 영향을 흉내 낸다.
환자별 오믹스 프로필을 인공지능 모형과 통합하면 개인화된 독성 예측이 가능해진다.
ELIXIR는 약물유발 간손상의 개인 간 변이를 예측할 디지털 간 트윈을 만들고 있다.
고속 대량 스크리닝은 세포 기반 검정과 생화학적 검정으로 수천 개의 화합물을 여러 생물활성에 맞대어 빠르게 훑게 한다. 인공지능 모형은 그 결과를 분석하고 우선순위를 매겨 독성 효과를 시사할 수 있는 경향을 짚어낸다.
미국 환경보호청의 ToxCast 플랫폼은 700개 검정으로 1,000개가 넘는 화학물질을 평가해 기계학습 모형의 훈련 데이터를 제공해왔다.
고속 스크리닝 데이터를 다루는 대표적 인공지능 도구다.
독성 예측에서 인공지능의 약속이 크다 해도, 규제의 틀과 임상 의사결정에 널리 채택되기까지 다루어야 할 난제와 한계가 여럿이다.
견고한 모형을 세우려면 질 높고 신중히 정제되었으며 다양한 데이터셋이 필수다. 그러나 독성학의 데이터는 다음과 같은 경향을 보인다.
OpenTox, ToxCast, Tox21 같은 시도가 중요하지만 여전히 미치지 못하는 영역이 있다.
블랙박스 모형, 특히 심층학습 틀은 설명 가능성이 없어 규제 독성학에서의 채택에 큰 걸림돌이 된다. SHAP, LIME, 어텐션 기제 같은 도구가 모형의 투명성을 높이는 자원으로 떠오르고 있다. 규제 당국과 독성학자는 예측에 대해 기전적 정당화를 제공할 수 있는 모형을 요구한다.
특정 데이터셋으로 학습한 모형은 새로운 화학물질 부류, 다른 생물학적 계, 설치류에서 인간으로의 종간 외삽에서 매우 저조한 성능을 보일 수 있다. ToxCast 데이터로 학습한 모형은 구조적 차이 탓에 새로운 나노물질에서 실패한다.
설치류 독성 데이터셋으로 훈련한 기계학습 모형을 인체 특이적 간독성 예측에 적용했을 때 정확도가 60% 아래로 떨어졌다. 데이터셋 편향(설치류 화합물의 과대대표), 훈련 데이터에 대한 과적합, 종을 넘어선 일반화의 실패가 원인으로 지목되었다. 다양하고 질 높은 데이터셋과 종간 검증의 중요성을 드러내는 사례다.
규제 환경은 인공지능의 발전 속도에 비해 더디게 변한다.
독성학에 인공지능을 도입하려면 다양한 전문성을 갖춘 팀과 강력한 계산 자원이 필요하다. 독성학자가 인공지능과 기계학습의 지식을 갖추지 못한 기술 격차가 있고, 작은 실험실은 고급 계산 시설을 유지하기 어려운 자원 격차에 놓인다.
과학 연구에 인공지능을 적용하기 위한 지침을 내놓았다.
인공지능·기계학습 실행 계획을 수립했다.
식품과 환경 안전성에서 인공지능의 활용을 적극 검토하고 있다.
검증된 QSAR 같은 계산적 대안을 허용한다.
사례 하나를 보태면, ICH M7 가이드라인은 상호 보완적인 두 가지 계산 도구를 함께 쓰는 경우 유전독성 불순물에 대한 인 실리코 예측을 인정한다.
독성학에 인공지능이 편입된 것은 아직 초기 단계지만, 그 빠른 발전은 신약 발굴과 환경 위해평가, 정밀의료의 모든 영역에서 변혁의 잠재력을 품고 있다.
규제의 선택이 인공지능 도구의 영향을 점점 더 받게 되면서 투명성과 해석 가능성이 결정적이 된다. SHAP, LIME, 적분 경사, 어텐션 시각화가 그 도구다. 이해당사자의 신뢰를 높이고 동료 심사를 수월하게 하며 규제 맥락에서의 책임성을 강화한다.
원자료를 노출하지 않고도 협력적으로 모형을 훈련하게 한다. 병원과 제약사, 규제기관이 민감한 데이터를 보내지 않고 각자의 지역 데이터로 견고한 독성 모형을 만들 수 있다. 지적 재산과 개인 데이터를 보호하면서 모형의 일반화 성능을 높인다.
전자의무기록, 시판 후 감시(FAERS), 착용형 생체 센서에서 나오는 실세계 데이터를 점점 더 활용하게 된다. 이상사례의 실시간 식별과, 새 데이터로 갱신되는 적응적 독성 예측 모형이 결과다. 임상시험과 시판 후 안전성 사이의 고리를 닫는다.
드물지만 심각한 독성은 기존 데이터셋에서 충분히 대표되지 못한다. 과소표집된 독성 부류를 위한 대표성 있는 데이터셋을 만드는 데이터 증강과 합성 데이터, 그리고 유사 과제 사이에 지식을 옮겨 희귀 사건 탐지를 강화하는 전이학습이 답으로 제시된다.
시스템 생물학과 결합해 독성 물질의 영향을 받는 경로와 네트워크 전체를 모형화한다. 단일 종점 분류를 넘어선 기전적 독성 예측이 목표다. 미토콘드리아 교란의 연쇄나 사이토카인 신호 고리를 인공지능 기반 동적 모형으로 모사하는 식이다.
양자 기계학습은 단백질–리간드 상호작용이나 후성유전적 교란 같은 복잡한 시뮬레이션을 앞당길 수 있다. 엣지 인공지능은 착용형 센서나 현장 진단을 통해 작업 현장에서의 즉석 독성 분석을 가능케 한다.
조화된 프로토콜과 표준, 보고 지침의 수립에 앞으로의 진전이 크게 달려 있다. OECD의 인공지능 원칙, ISO/IEC 인공지능 표준, ICH QSAR 지침이 진행 중이며, 계산 독성학을 위한 국제적으로 수용되는 검증 프로토콜이 그 지향점이다.
효과는 유지하면서 독성을 낮추도록 분자를 설계할 수도 있다. 예측 모형이 더 지속가능한 합성 방법과 재료를 이끌어 환경 부담이 적은 의약품으로 나아가게 한다.
인공지능은 전통적인 생체 내·시험관 방법에 대해 확장 가능하고 효율적이며 정확한 대안을 제공함으로써 독성 평가를 바꾸고 있다. 초기 약물 안전성 평가의 개선에서 장기 특이적·기전적 독성 예측에 이르기까지, 비용과 시간을 낮추고 독성학의 윤리적 우려를 다룰 잠재력을 보여준다.
오믹스 기술, 디지털 트윈, 고속 대량 스크리닝 플랫폼과 협력함으로써 인공지능은 독성학자가 복잡한 생물학적 상호작용을 이해하고 개발 과정의 이른 시점에 이상 영향을 식별할 역량을 넓힌다. 설명가능 인공지능과 연합 모형 같은 기계학습 알고리즘의 지속적 진전은 투명하고 견고하며 규제에 부합하는 예측 체계를 만드는 데 기여한다.
다만 앞으로 나아가려면 데이터 품질, 해석 가능성, 표준화, 규제 승인과 관련된 중대한 난제를 다루어야 한다. 정책의 정렬과 데이터 공유, 계산과학 교육의 강화를 향한 국제적 공조를 통해 인공지능은 더 안전한 치료제와 더 지속가능한 화학, 더 나은 공중보건의 성과를 촉진하는 데 효과적으로 쓰일 수 있다.
이 장은 앞선 여덟 장 가운데 편집의 흔들림이 가장 눈에 띈다. 원문을 옮기며 걸린 대목을 감추지 않고 적어둔다. 인용 시 유의할 지점의 목록이다.
GNN / DILIrank / Xu et al. (2020)에 귀속한다.
본 요약에서는 저자명을 특정하지 않고 결과만 옮겼다.
Time으로 되어 있는데, 이는 열 제목이 아니라
첫 데이터 행의 이름이다. 열 제목은 ‘측면’이나 ‘항목’이어야 한다.
본 요약에서는 ‘측면’으로 바로잡아 옮겼다.
Enviornmental toxicity”(Environmental),
모형 열의 “SVM, SR, RF”는 본문 4.7절의 서포트 벡터 회귀(SVR)를 가리키는 것으로 보인다.
또 참고문헌 열에 “DBs”나 “ECHA reports”처럼 서지가 아닌 값이 들어 있다.
Legal Liability: Responsibility for AI-driven decisions in drug safety is not addressed”.
뒤에 마침표도 없다. 본 요약에서는 문맥에 맞추어 의미를 복원해 옮겼다.
6.9절도 “Outcome”이 두 번 적혀 같은 내용을 반복한다.
3.4절의 제목 “Natural language processing in TOXICology”에도 대문자 오식이 있다.