여섯에서
열넷으로

심혈관질환 바로 뒤에서 암은 세계 사망 원인 2위이며 여섯 명 중 대략 한 명의 죽음을 가져간다.

그리고 원저자는 이 장을 하나의 관용구로 연다. 영어권에서 누군가를 안심시킬 때 흔히 이렇게 말한다. “진정해, 지금 암을 고치려는 것도 아니잖아.” 불가능에 가까운 일의 대명사로 암 치료를 든 표현이다.

그런데 종양학은 문자 그대로 암을 고치려 하고 있다.

원서 제7장 두 번째 문단

이 한 줄이 앞의 여섯 장을 되받는다. 우리는 암의 병인을 이해하는 데 큰 걸음을 내디뎠고 안전하고 유효한 치료가 많이 나와 있다. 그럼에도 암이 돌연변이하는 본성 때문에 우리는 배반한 세포들과 끊임없는 군비 경쟁에 놓여 있다.

1장이 배반한 세포(renegade cell)라는 와인버그의 책 제목으로 병인을 열었고, 3장 §3.5가 “돌연변이를 따라잡느라 분투하고 있다”로 닫혔고, 4장 §4.3.5가 T790M과 C797S를 두고 '군비 경쟁'이라 적었다. 같은 표현이 이 책에서 네 번째로 나오며, 여기가 마지막이다.

기준완치라는 말의 뜻

많은 형태의 암 화학요법은 일시적 완화만을 제공해 왔다. 다른 여러 치료 영역에서 그토록 큰 걸음을 내디뎠다는 점에 비추면 이것은 좌절스러운 일이다. 천연두는 백신의 대중화로 지구상에서 근절되었다. 세균 감염은 대체로 항생제 몇 회분으로 나을 수 있다.

2장 §2.1.3.1에서 항생제의 황금기에 기대수명이 단번에 열 살쯤 뛰었다고 했다. 그렇게 해결된 병들과 나란히 놓으면 암은 아직 그 반열에 오르지 못했다.

그럼에도 원저자는 진전을 인정한다. 다행히 우리는 암 의학에서 점진적이면서 혁명적인 진보를 이루었고 점점 더 많은 암 환자가 낫고 있다. 그리고 낫는다는 말의 뜻을 한 줄로 정의한다.

완치의 정의가 '없어졌다'가 아니라 '5년 동안 돌아오지 않았다'라는 것에 이 분야의 성격이 들어 있다. 확인할 수 있는 것은 부재가 아니라 시간뿐이다. 1장 §1.6에서 바이오마커가 재발을 감시하는 도구로 나왔고, 3장에서 인산화효소 억제제 대부분이 완치가 아니라 억눌러 두는 약이어서 평생 복용해야 한다고 했다. 그 두 사실이 이 정의와 한 몸이다.

암의 표현형과 유전형은 극도로 복잡하다. 그 복잡성을 암의 특징이라는 개념화로 재결정(再結晶)하는 것은 대단히 유용한 발견법적 도구이며, 근간이 되는 원리의 잠정적 집합을 제공한다.

잠정적이라는 형용사에 이 절의 모든 것이 들어 있다. 여섯이 열이 되고 열이 열넷이 된 것이 그 잠정성의 증거다.

2000여섯 — 목록의 시작

2000년 더글러스 해너핸과 로버트 와인버그가 「암의 특징」이라는 영향력 있는 리뷰를 발표했다. 1장 §1.4.6에서 인간 ras를 찾아낸 그 와인버그다. 논문에서 두 사람은 암세포 유전형의 방대한 목록이 악성 성장을 집합적으로 좌우하는 여섯 가지 본질적 세포생리 변경의 발현이라고 제안했다.

1. 증식 신호의 지속 — 3장의 인산화효소 억제제가 겨누는 자리다.
2. 성장 억제자의 회피 — 1장 §1.5의 종양억제유전자, RB1과 TP53.
3. 세포 사멸에 대한 저항
4. 복제 불멸성의 획득 — 4장 §4.1.5에서 골수종 세포가 '불멸'이었던 그 성질이 여기서는 암의 특징으로 나온다.
5. 혈관신생의 유도
6. 침습과 전이의 활성화

원서에서 이 여섯 항목에 붙은 기호는 (a)부터 (e)까지 다섯 개뿐이며, (d) 안에 두 항목이 들어가 있다. 편집 과정의 누락으로 보여 주기에 적어 두었다. 본문에서는 여섯 항목을 각각 번호로 갈라 옮겼다.

2011열 — 그리고 종양 미세환경

11년 뒤인 2011년 해너핸과 와인버그는 그동안의 개념적 진전을 반영해 원래 리뷰를 갱신했다. 인간 종양의 다단계 발달 과정에서 획득되는 여섯 가지 생물학적 능력 외에, 일반성을 가질 가능성이 있는 두 가지 떠오르는 특징을 목록에 더했다.

• 에너지 대사의 재프로그래밍 — 2장 §2.5.1에서 허긴스가 수련한 오토 바르부르크의 이름이 붙은 그 대사 문제가 반세기를 돌아 여기로 온다.
• 면역 파괴의 회피 — 5장 §5.3 전체가 이 한 줄을 되돌리려는 시도였다. 콜리의 독소부터 면역관문 억제제와 CAR T까지.

그리고 이 갱신에는 항목의 추가보다 더 중요한 것이 하나 있다. 암세포 외에도 종양은 또 하나의 복잡성 차원을 드러낸다. 종양은 겉보기에 정상인 세포들을 끌어들여 그 세포들이 '종양 미세환경(TME)'을 만듦으로써 특징적 형질의 획득에 기여한다.

겨눌 대상이 암세포 하나가 아니라는 뜻이다. 5장 §5.3.3에서 이필리무맙이 수지상세포의 B7 리간드를 막았고, §5.4.1에서 CAR T가 환자 자신의 T세포를 개조했다. 둘 다 암세포가 아니라 그 주위를 다룬 약이다. 미세환경이라는 개념이 없었다면 그 약들은 표적을 갖지 못했을 것이다.

2022열넷 — 해너핸 단독

또 11년이 지난 2022년 해너핸이 다시 암의 특징을 갱신해 그 수를 10에서 14로 올렸다. 이번에는 와인버그 없이 단독 저자다. 더해진 넷은 이렇다.

1. 표현형 가소성과 교란된 분화
2. 비돌연변이성 후성유전 재프로그래밍 — 2장 §2.1.5의 후성유전 항암제가 겨누던 그 층위가 이제 암의 독립적 특징으로 올라섰다.
3. 다형성 미생물군집 — 2장 §2.1.3.6에서 트라베크테딘을 실제로 만든 것이 멍게가 아니라 그 안에 사는 공생 세균이었다는 반전이 있었다. 미생물이 약을 만들 뿐 아니라 암의 특징에도 관여한다.
4. 여러 기원의 노화 세포 — 종양 미세환경에서 기능적으로 중요한 세포 유형으로서.

넷 가운데 둘이 돌연변이가 아닌 것이라는 점이 눈에 띈다. 후성유전 재프로그래밍은 서열을 바꾸지 않고, 미생물군집은 인간 유전체 바깥에 있다. 1장이 “암은 유전자의 병이다”로 닫혔는데, 그 명제의 경계가 22년 사이에 넓어진 것이다.

그럼에도1장의 마지막 문장이 그대로 돌아온다

그럼에도 원저자는 §7.1을 1장의 결론으로 닫는다. 가족력·역학·세포유전학 연구에 근거해 암은 유전병이다. 암은 세포의 생존과 증식을 바꾸는 DNA 돌연변이, 전좌, 융합, 결손 같은 유전적 변화가 몰고 간다.

그리고 다음 문장은 이 책 전체에서 가장 대담한 일반화다.

궁극적으로 암이 유전적 결함의 병일 뿐 아니라, 아마도 세균 감염을 예외로 하면 모든 질병이 유전적 기원을 갖는다고 주장할 수도 있을 것이다.

원서 §7.1

원저자는 이 주장에 근거를 붙이지 않고 “주장할 수도 있을 것”이라는 조건절로 남겨 둔다. 6장에서 다섯 번 유보를 붙인 같은 저자가 여기서는 근거 없이 크게 말하고, 그 크기를 조건절로 감당한다. 추론의 형식으로 읽을 것이 아니라 한 사람의 확신으로 읽어야 할 문장이다.

절의 마지막 문장은 1장 §1.7과 글자 그대로 같다. 암은 종양유전자의 기능획득이거나 종양억제유전자의 기능상실이거나 둘 다의 결과다. 1,000면에 가까운 여정이 같은 자리로 돌아온다.

암 화학요법 연구는 더 이상 유행하지 않는다. 그럴 만한 이유가 있다. 전통적 암 화학요법제는 암세포와 정상적인 건강한 세포 사이의 선택성이 없어 불가피한 독성을 낳는다.

2장의 제목이 「피로스의 승리」였다. 암세포를 죽이는 데는 성공했으나 그 길에 건강한 세포를 파괴했다는 것. 원저자는 여기서 같은 진단을 두 문장으로 압축하고, 그다음에 두 가지를 덧붙인다.

첫째, 선택성과 안전성을 확보하기 위해 초인적인 노력과 진전이 이루어졌고 우리는 놀라운 긍정적 결과를 얻고 있다. 3장의 표적치료와 4장의 항체-약물 접합체가 그 대답이었다.

둘째, 그럼에도 혁명적인 양식들이 계속 나오는 가운데에도 다섯 계열의 세포독성 화학요법 약물은 없어서는 안 될 것으로 입증되었으며, 효능 면에서 적수가 없다. 그 다섯은 2장의 첫 문단에 나왔던 바로 그 목록이다.

그리고 이 짧은 절의 마지막 문단에 이 책에서 손에 꼽을 만큼 드문 일인칭 의견이 나온다.

요즘 암 화학요법제를 연구하는 대형 제약사와 바이오텍은 거의 없다. 나는 개인적으로 그것이 실수라고 생각한다. 암세포를 충분한 선택성으로 겨누는 전략을 혁신할 수 있다면, 암 화학요법제에는 여전히 밝은 미래가 있다.

원서 §7.2

2장에서 원저자는 회플레가 보내 준 10밀리그램 바이알을 회고했고, 3장에서 엔잘루타마이드의 티오히단토인을 두고 자기가 틀렸다고 적었고, 3장 §3.4.1에서 파크데이비스의 복도에서 나눈 토론을 기억했다. 네 번째 일인칭이 여기 있고, 이번에는 회고가 아니라 주장이다.

주장의 구조도 눈여겨볼 만하다. 화학요법이 좋다가 아니라 선택성 문제를 풀면 화학요법에 미래가 있다는 조건부다. 2장의 히어로였던 「치료창」의 문제 그대로다. 3장·4장·5장이 각각 표적, 항체, 위임이라는 다른 방식으로 그 창을 넓혔는데, 원저자는 화학요법 자체에서 그 창을 넓히는 길이 아직 남아 있다고 본다.

개인화 의약의 한 계열로서 인산화효소 억제제는 암 치료에 막대한 영향을 미쳤다. 대다수 암 환자가 효능을 갖춘 더 친절하고 더 순한 약의 혜택을 보았다.

3장의 이야기가 이 한 문단에 요약된다. 「더 친절하고 더 순한(kinder and gentler)」이라는 표현이 2장의 융단폭격과 정확히 대비된다.

그런데 원저자는 곧바로 유감을 적는다. 유감스럽게도 인산화효소 억제제는 많은 항암제와 마찬가지로 약물 저항성을 겪고 있다. 가장 두드러진 예가 폐암을 치료하는 EGFR 억제제다. 4장 §4.3.5의 T790M과 C797S, 그리고 1·2·3세대의 계보가 그것이다.

그리고 다음 한 문장이 이 장 전체에서 가장 무겁다.

1세대, 2세대, 3세대 EGFR 억제제의 등장으로 많은 환자의 목숨을 구했다. 슬프게도 우리는, 암의 진행이 저항성을 넘어설 다음 세대 약을 개발하는 우리의 속도를 앞질러 버린 일부 폐암 환자를 잃기도 했다.

원서 §7.3

군비 경쟁이라는 비유는 이 책에서 여러 번 나왔다. 그런데 그것이 속도의 비교로 다시 적히고, 두 속도의 차이에 사람이 놓이는 것은 여기가 처음이다. 3장이 「돌연변이를 따라잡느라 분투하고 있다」로 끝났을 때 그것은 연구의 곤경이었다. 여기서 같은 문장은 부고가 된다.

3장 §3.2.4에 31명 중 31명이 완전 세포유전학적 완화에 이르렀다는 기록이 있었다. 같은 3장 §3.2.5에 6년 뒤 표준 용량을 유지하는 환자가 약 60%뿐이라는 기록도 있었다. 두 숫자 사이의 40%가 이 문장이 말하는 사람들이다.

절은 이렇게 닫힌다. 다음 세대 인산화효소 억제제와 새로운 인산화효소 억제제를 개발할 필요는 앞으로도 존재할 것이다. 완결이 아니라 지속을 말하는 문장이며, 3장 §3.5의 마지막 문단과 같은 형식이다.

종양학에서 가장 활발한 분야는 생물학적 항암제이며, 이들은 수가 아니라면 적어도 매출에서 저분자 항암제를 앞지르고 있다.

이 절은 네 문장으로 끝난다. 이 책에서 가장 짧은 절이다. 단일클론항체가 점점 더 중요해지고 있으며, 항체-약물 접합체(ADC)와 세포·유전자치료를 포함한 새로운 양식이 흥미로운 혁신을 목격하고 있는 분야라는 것이다.

네 문장 안에 4장의 26면과 5장의 32면이 들어간다. 그 압축률 자체가 정보다. §7.1이 1장 하나를 되짚는 데 한 면을 썼고 §7.4는 두 장을 네 문장으로 처리한다. 회고할 거리가 없어서가 아니라, 이 분야가 아직 회고의 대상이 아니라 진행 중인 현재이기 때문일 것이다.

“수가 아니라면 적어도 매출에서”라는 단서도 정확하다. 4장 §4.4에서 시장의 단일클론항체가 200개가 넘는다고 했고, 3장에서 저분자 인산화효소 억제제는 100개가 넘는다고 했다. 그런데 매출로 보면 4장 §4.4의 비대칭 — 바이오시밀러의 가격 할인이 제네릭만큼 가파르지 않다는 사실 — 이 그 차이를 만든다. 같은 수라도 값이 다르다.

원서의 Figure 7.1은 「암의 특징에 대한 치료적 표적화」다. 그 도판에 담긴 대응을 본문은 따로 서술하지 않는다. 아래 표의 오른쪽 열은 이 문서가 1~5장의 내용으로 채운 것이며 원서의 대응표가 아니다. 열넷의 목록 자체는 §7.1의 서술을 그대로 옮겼다.

표를 오른쪽 열로 읽으면 이 책의 무게중심이 보인다. 2000년의 여섯 가운데 다섯이 이 책에서 약을 가졌고, 2022년에 더해진 넷 가운데 둘은 아직 약이 없다. 그리고 목록에서 가장 오래된 항목인 성장 억제자의 회피 — 곧 종양억제유전자 — 를 직접 겨누는 약은 여전히 드물다. 없어진 기능을 되돌리는 것이 과잉된 기능을 막는 것보다 어렵기 때문이다. 1장 §1.5가 종양억제유전자를 다루고도 약의 목록으로 이어지지 않은 이유가 여기에 있다.

제7장이 앞선 장들을 되짚는 자리이므로, 이 문서도 여기서 일곱 장을 한 표에 모아 둔다. 아래는 원서의 요약이 아니라 이 문서가 일곱 장을 읽으며 정리한 것이다. 각 장의 색은 그 장의 웹페이지에 쓰인 팔레트에서 가져왔으며, 이 페이지가 자기 색 없이 그 여섯 색만으로 이루어진 이유이기도 하다.

일곱 줄을 세로로 읽으면 하나의 축이 드러난다. 1장은 무엇이 문제인지 알아낸 이야기고, 2장부터 5장까지는 그 문제를 다루는 네 가지 방법이며, 6장은 그 방법들을 찾는 방법에 관한 것이고, 7장은 그래서 어디까지 왔는지를 세는 자리다.

그리고 이 책의 방법 자체가 마지막 줄에 남는다. 원저자는 부제에 '매혹적인 일화들(fascinating anecdotes)'이라고 적어 두었다. 실제로 이 책이 기록한 것은 분자가 아니라 사람이었다. 야마기와의 250일, 포터가 싱크대에 흘려보낸 결정, 롤리가 기다린 아홉 달, 쾰러가 지하실에서 뛴 일, 치에하노베르가 안식년을 틈타 끓인 10분, 1,000달러를 들고 온 두 사람. 6장에 그 이야기가 없었던 것이 오히려 이 책이 무엇으로 만들어졌는지를 증명한다.

세 면짜리 장이지만 짚어 둘 대목이 몇 있다. 임의로 고치지 않고 그대로 옮긴 뒤 여기에 표시해 둔다.