새 약 하나를 만드는 데 10년에서 15년이 걸리고 수십억 달러가 든다. 그래서 연구자들은 낡거나 버려진 약을 다시 들여다보기 시작했다. 이미 안전성 검사와 제조 공정을 통과한 화합물이라 초기 개발의 여러 단계를 건너뛸 수 있기 때문이다.
새 약의 승인에 이르는 길은 역사적으로 길고 값비싸고 예측하기 어려웠다. 수십 년 동안 선형의 파이프라인이 쓰였다. 새 분자 표적을 찾고, 화합물을 처음부터 설계하고, 전임상과 임상에서 후보를 시험하는 방식이다. 수많은 치료제를 낳았으나 한계 또한 뚜렷했다.
약물 재창출은 이 문제에 대한 패러다임의 전환이다. 이미 안전성 검사와 제조 공정을 통과한 화합물에 집중하므로 처음부터 시작하는 것과 달리 초기 개발의 여러 단계를 건너뛰어 시간과 비용을 함께 아낀다.
다만 이 방식의 온전한 약속을 길어 올리려면 체계적이고 데이터 지향적이며 인공지능에 기반한 방법론이 필요하다. 재창출이 다루는 데이터가 화학 구조, 분자 상호작용, 유전체·단백체 프로필, 임상시험 결과, 전자건강기록, 과학 문헌에 이르기까지 지극히 다양하기 때문이다.
전통적 계산 기법은 선형 자료 구조에 적합하지만, 약물 반응과 질환 병리를 떠받치는 비선형적이고 다중 규모의 생물학적 상호작용을 탐지하는 데는 어려움을 겪는다. 순환 신경망, 합성곱 신경망, 그래프 신경망 같은 심층학습 알고리즘은 원자료에서 직접 위계적 표상을 학습해 이 까다로운 관계를 모형화할 알고리즘적 설계를 제공한다.
약물 재창출은 재배치 또는 재프로파일링이라고도 하며, 기존 약물을 원래 개발되고 승인된 것과 다른 치료 목적으로 조사하는 과정을 가리킨다. 시판 중인 약물만이 아니라 처음 제안된 용도로는 승인을 받지 못한 시험용 화합물도 포함된다. 2004년 애시번과 소어의 논문이 이를 “확립된 약물의 새 적응증에 대한 체계적 탐색”으로 정의하면서 2000년대 초에 널리 알려졌다.
통상적 치료로 제대로 다룰 수 없거나 그 치료가 오히려 해로울 수 있는 질환을 먼저 찾는다.
유전자 발현의 변화, 단백질 기능, 신호 전달, 대사 경로를 포함해 그 질환의 분자적 특징을 조사한다.
얻어진 분자 서명을 수천 개의 시판·후보 약물에 대해 이미 알려진 생물학적 효과와 견준다. CMap과 LINCS 데이터베이스가 이를 가능케 한다.
질환과 연결된 분자적 변화를 되돌리거나 정상화할 수 있는 약물이 유력한 후보가 된다. 유전자 발현만이 아니라 단백질 상호작용, 대사물 변화, 임상 표현형까지 견줌의 대상이 된다.
질환과 관련된 세포주에서 약물이 세포 수준의 질환 과정을 조절할 수 있는지를 평가한다.
사람의 질환을 정확히 모방하는 동물 모형으로 옮겨 증상 개선, 생체표지자 감소, 조직 회복, 안전성을 살핀다. 재현 가능한 이익이 확인되면 임상시험으로 나아간다.
이점은 분명하다. 대체로 더 빠르고 값싸며, 제조 절차와 약동학적 성질이 이미 확립되어 있어 예상치 못한 안전성 문제로 후기 단계에서 실패할 가능성이 낮다. 전체적인 실패 위험이 줄고 규제 승인의 가능성은 신규 화학 실체보다 높아진다. 즉각적 의료 수요나 희귀질환에서 특히 값진 까닭이다. 샤가스병에 재창출된 항진균제 포사코나졸과 라부코나졸, 항트리파노소마 치료로 검토 중인 클로트리마졸과 케토코나졸도 그런 예다.
인공지능 기반 재창출의 효력은 다양한 생의학 데이터의 존재와 품질, 그리고 통합에 달려 있다. 정형·비정형 데이터를 함께 활용함으로써 정교한 양상과 관계를 식별한다.
라벨이 붙은 데이터에서 약물–질환 연관이나 약물–표적 상호작용을 예측하는 데 널리 쓰인다. 알려진 약물 적응증이나 생물학적 활성 프로필이 그 라벨이다.
차원 축소와 군집화에 쓰인다. 라벨 없이도 여러 질환에 걸쳐 비슷한 유전자 발현 프로필이나 단백질 활성 양상을 견주어 오랫동안 짐작조차 못했던 작용을 지닌 약물을 찾아낸다. 오토인코더가 복잡한 데이터를 핵심 특징으로 줄이는 데 특히 유용하다.
약물 조합 전략과 적응적 임상시험 설계의 최적화에서 떠오르는 분야다. Q 학습, 심층 Q 네트워크, 정책 경사법이 흔히 쓰이며, 개인의 유전적 구성과 질환 진행, 이전 치료 반응에 따라 요법을 짜는 데 기여한다.
유전체, 전사체, 단백체, 대사체, 후성유전체, 미생물체를 아우른다. 질환과 약물 반응의 분자적 토대에 대한 통찰을 준다.
여러 오믹스 층을 통합하면 질환 생물학의 시스템 수준 시야가 생기고, 그동안 인식되지 않던 경로와 표적이 드러난다.
통제된 임상시험과 달리 일상 진료의 미묘함을 담는다. 환자 집단의 변이와 치료 반응의 차이가 그것이다.
자연어처리와 예측 모델링으로 적응증 외 사용 약물을 밝히고, 이상반응을 식별하며, 특정 치료에 잘 반응하는 환자 하위집단을 찾아낸다. 종단적 성격 덕에 장기 효과와 치료 궤적도 볼 수 있다.
ClinicalTrials.gov는 완료·진행·실패한 시험의 방대한 기록을 담는다. 어떤 적응증에서는 성공하지 못했으나 다른 적응증에서는 효과적일 수 있는 약물을 보여준다.
DrugBank, ChEMBL, PubChem 같은 정제된 데이터베이스는 약물의 화학, 약동학, 표적, 작용 기전에 관한 구조화된 정보를 제공한다.
생의학 문헌은 방대하고 계속 자라나지만 비정형이라 분석이 어렵다. 자연어처리와 텍스트 마이닝이 수백만 편의 논문에서 유전자, 질환, 약물과 그 상호관계를 자동으로 추출한다.
지식 그래프는 이 정보를 구조화된 의미망으로 엮는다. Hetionet 같은 그래프는 유전자와 단백질, 생물학적 과정을 중간 개체로 삼아 약물과 질환을 잇는다.
인공지능은 통상적 접근으로는 드러나지 않는, 약물과 질환과 유전자와 표현형 사이의 복잡하고 숨은 관계를 발견할 수 있다. 각각의 방법론이 서로 다른 이점을 지니며 더 체계적이고 확장 가능한 재창출 파이프라인에 기여한다.
유전자, 단백질, 약물, 질환 같은 생물학적 개체가 서로 얽혀 있다는 성질을 활용한다. 두 질환이 분자 과정이나 유전자 표적에서 닮았다면 한쪽의 약을 다른 쪽에 재창출할 수 있다는 발상에 기댄다. 단백질 상호작용 지도, 약물–표적 프로필, 유전자–질환 연관, 전사체 정보를 하나의 망으로 통합한 뒤 네트워크 전파, 무작위 걸음, 그래프 임베딩으로 약물 노드와 질환 노드 사이의 거리를 계산한다.
대표적 사례가 SAveRUNNER다. 인간 상호작용체 안에서 약물 표적과 질환 특이 단백질 사이의 상호작용을 정량화해 약물–질환 연관을 예측한다. 코로나19에 적용한 연구에서 안지오텐신 전환효소 저해제와 단클론 항체를 포함한 282개의 재창출 가능 약물을 식별했고, 상당수가 이후 유전자 집합 강화 분석으로 검증되었다.
생물학적 특성이 비슷한 약물은 비슷한 치료 효과를 보인다는 원리에서 출발한다. 화학 구조, 유전자 발현 프로필, 단백질 표적, 표현형 결과로 유사도를 계산한다. 어떤 약물이 질환 상태에서 뒤집힌 것과 같은 종류의 발현 프로필을 유도한다면 재창출 후보로 볼 수 있다.
전사체 데이터에서 질환 관련 분자 서명을 모으고, CMap이나 LINCS 같은 저장소의 대규모 약물 유도 발현 프로필과 견주는 것이 절차다. 질환 기전에 대한 풍부한 지식 없이도 광대한 질환 공간을 빠르게 훑을 수 있는 것이 이점이나, 질 높고 포괄적인 유전자 발현 데이터에 의존하고 생물학적 잡음과 맥락 특이성의 제약을 받는다.
과학 논문과 임상시험 보고, 전자건강기록의 방대한 비정형 텍스트를 분석하고 해석한다. PubMed 같은 데이터베이스에서 생의학 텍스트를 모으는 데서 시작해 토큰화, 표제어 추출, 개체명 인식으로 전처리하고, 관계 추출로 약물–질환 쌍이나 유전자–약물 관계 같은 연관을 뽑아낸다.
BioBERT 같은 도메인 특화 사전훈련 모형이 정확도를 높였다. 2000만 편이 넘는 MEDLINE 초록에서 약물–질환 치료 쌍을 찾아내는 대규모 양상 기반 관계 추출 프로그램이 만들어지기도 했다. 다만 데이터의 이질성과 도메인 특화 모형의 필요는 여전한 난제다.
변분 오토인코더, 생성적 적대 신경망, 트랜스포머 기반 모형이 방대한 화학·생물 데이터베이스로 훈련되어 특정 성질을 지닌 새 화합물을 만들어낸다. 학습된 화학 공간의 분포에서 표본을 뽑아 새 구조를 생성한 뒤 약물유사성, 결합 친화도, 독성, 합성 가능성으로 걸러내고 상위 후보를 실험적 검증에 부친다.
TransPharmer는 리간드 기반 파마코포어 지문과 GPT를 통합한 생성 모형이다. 도파민 수용체 D2와 폴로 유사 키나아제 1 같은 수용체에 대해 새롭고 생리활성이 있는 리간드를 설계하는 데서 좋은 성능을 보였고, 합성된 화합물이 서브마이크로몰 활성을 나타냈다.
지식 그래프는 약물, 질환, 유전자, 표현형을 노드로, 약물–표적 결합이나 유전자–질환 연관, 경로 소속 같은 관계를 간선으로 표상한다. 그래프 신경망은 이 구조 위에서 노드와 간선의 표상을 학습해 링크 예측과 노드 분류를 수행한다.
연결된 노드 사이로 정보를 전파함으로써 데이터의 성김을 완화해 불완전한 데이터셋에서도 빠진 약물–질환 연결을 예측한다. 약물과 질환, 유전자, 경로, 표현형을 하나의 잠재 공간에 함께 묻어 이질적 데이터를 다루며, 고차의 다중관계 의존을 활용해 약물–유전자–질환처럼 전통적 방법이 놓칠 간접 연관을 발견한다.
전통적으로 부작용은 약물 투여의 원치 않는 결과로 여겨진다. 그러나 이 효과는 흔히 이차 표적이나 경로와의 상호작용에서 생기며, 그 표적과 경로가 다른 질환에 관여할 수도 있다. 재창출의 첫 번째 응용이 여기서 나온다.
어떤 고혈압 치료제가 일관되게 체중 감소를 일으킨다면 그 부작용은 비만 치료의 실마리로 표시될 수 있다. 가장 유명한 예가 실데나필이다. 고혈압과 협심증을 위해 개발되었으나 임상시험 중 의도치 않은 부작용이 관찰되었고, 그것이 발기부전 치료로의 재창출로 이어졌다.
나이브 베이즈 모형으로 약물유전체 데이터베이스의 3000건이 넘는 부작용 관계에서 새 적응증을 예측한 연구가 있다. 부작용을 임상적 표현형 검정으로 다루어, 원래 당뇨 치료제인 엑세나타이드 아세트산염을 위장관 효과를 통해 비만 관리의 후보로 지목했다.
부작용 유사도로 약물 네트워크를 구성해, 부작용을 공유하는 승인 약물을 새 적응증의 후보로 식별한 연구도 있다. 아스피린은 이 양방향 관계를 잘 보여준다. 항혈소판이라는 부작용이 이제 심혈관 예방의 근거가 되었다.
어떤 효소나 수용체의 저해 같은 약물의 알려진 작용 기전을, 그 표적이 관여하는 다른 질환에 적용한다.
류마티스 관절염 치료제 바리시티닙의 코로나19 재창출이 대표적이다. 인공지능이 분자 상호작용 네트워크를 분석해 야누스 키나아제 저해가 염증 경로와 바이러스 진입 경로를 함께 막을 수 있음을 식별했다. 항우울제 플루옥세틴을 예상 밖의 항염증 성질로 죽상경화증 후보로 지목한 사례도 있다.
분자 도킹, 화학 구조 유사도 분석, 그래프 기반 모형으로 표적 외 효과를 예측하고 화합물 사이에 공유된 약리학적 성질을 밝힌다.
AlphaFold2가 인간 단백체 전역의 구조를 정확히 모형화하면서 약물–단백질 상호작용의 예측이 한층 정밀해졌고, 특히 펩타이드 약물에서 그렇다. AlphaFill은 리간드와 보조인자를 넣어 예측 구조의 현실성을 높인다.
당뇨 치료제 메트포르민이 AMPK의 조절자로 지목되어 암과 노화에서 역할을 맡게 된 것이 문헌의 중요한 예다.
화학 구조와 약리 활성, 이상 효과 사이의 상관을 탐지해 안전성 프로필이 좋은 화합물을 이르게 식별한다.
인공지능이 보조하는 생리학 기반 약동학 모형은 종양 안의 나노입자 전달과 분포를 높은 정확도로 모사해 동물 시험에 대한 의존을 줄인다.
180만 건의 이상사례 보고를 마이닝해 QT 간격 연장을 일으키는 약물–약물 상호작용을 식별한 연구는 더 안전한 약물 배치를 뒷받침한다.
앞의 방법론이 실제로 무엇을 낳았는지를 이 절이 보여준다. 감염병의 급박한 국면, 희귀 신경발달 장애, 만성 염증성 질환, 그리고 암. 네 사례가 각기 다른 조건에서 재창출이 어떻게 작동했는지를 증언한다.
코로나19 대유행 중 인공지능 기반 재창출의 가장 두드러진 사례가 되었다. BenevolentAI가 방대한 생의학 지식 그래프를 활용해 바이러스 증식과 면역 조절에 결정적인 숙주 기제를 겨냥할 역량을 근거로 이 약물을 우선순위에 올렸다.
기전은 둘이다. 클라스린 매개 세포내섭취의 핵심 조절자인 AAK1을 저해해 숙주 세포로의 바이러스 진입을 방해하고, 동시에 JAK-STAT 신호 연쇄를 조절해 중증 코로나19에서 흔히 높아지는 IL-6와 인터페론 감마 같은 전염증 사이토카인의 활성을 줄인다.
COV-BARRIER 시험은 표준 치료에 바리시티닙을 더했을 때 28일 사망의 46% 상대 감소라는 종점으로 이를 추가로 검증했다. 경구 흡수가 좋고 코르티코스테로이드와 병용할 수 있어 자원이 부족한 환경에도 적합했다. 2022년 1월, 세계보건기구가 중증 코로나19의 일차 치료로 승인했다.
TCF4 유전자의 다대립 돌연변이가 일으키는 희귀 신경발달 장애다. 지적 장애와 발작, 비정상 호흡 같은 심각한 손상으로 이어진다. 환자 유래 유도만능줄기세포의 신경 활동 데이터로 훈련한 기계학습 모형으로 1800개 약물을 선별했고, 별도의 시도에서는 독자 알고리즘으로 200만 개 화합물까지 분석을 넓혔다.
부메타나이드는 이 증후군에서 교란된 염소 이온 수입체 NKCC1을 저해해 가바성 신호를 회복하고 신경의 과흥분을 줄이는 능력으로 유력한 후보가 되었다. 레비티라세탐은 시냅스 소포 단백질 SV2A와 염소 배출체 KCC2에 미치는 효과로 지목되었다. 전임상 모형에서 부메타나이드는 세포 내 염소를 40% 낮추었고, 레비티라세탐은 시냅스 소포 밀도를 높이고 신경의 동기화를 개선했다.
진행 중인 2상 임상시험의 초기 데이터는 일부 소아 환자에서 행동과 신경학적 개선을 보인다. 다만 부메타나이드의 제한된 뇌 투과와 TCF4 돌연변이의 다양성이 치료의 일관성에 영향을 준다.
연결성 지도를 이용한 계산 분석에서 시작되었다. 약물이 유도한 유전자 발현 프로필을 질환 상태의 것과 대조하는 이 자원으로 164개 화합물을 염증성 장질환의 분자 서명에 맞대어 선별했다. 토피라메이트는 궤양성 대장염과 크론병 양쪽에서 상위 후보로 떠올랐고, 프레드니솔론 같은 확립된 항염증 치료에 견줄 만한 치료 점수를 보였다.
전임상 연구, 특히 설치류의 TNBS 유발 대장염 모형이 이 예측을 뒷받침했다. 토피라메이트 투여는 설사와 점막 궤양, 염증, 결장 조직 손상을 유의하게 줄였고 변의 형태를 정상화했으며 육안 병리 소견을 개선했다.
재창출의 발상은 대규모 역학 연구와 전자건강기록·분자 데이터의 인공지능 분석에서 나왔다. 메트포르민을 복용하는 당뇨 환자가 다른 항당뇨제를 쓰는 환자에 비해 여러 암의 발생이 적고 예후가 좋다는 관찰이었다.
분석 결과 메트포르민의 분자 표적이 암세포의 대사와 증식에 관여하는 핵심 경로와 겹쳤다. 세포 에너지와 성장의 중심 조절자이면서 암에서 흔히 조절이 흐트러지는 AMPK/mTOR 경로에 영향을 준다는 점이 특히 주목되었다.
간암, 유방암, 췌장암, 대장암에서 감소가 두드러졌다. 유방암과 자궁내막암의 초기 ‘기회의 창’ 시험에서는 메트포르민이 종양 생물학을 유리하게 바꾸어 증식을 줄이고 세포자멸을 늘렸으며, 인슐린 저항성이 없는 환자에서 특히 그러했다. 기전으로는 미토콘드리아 대사의 교란, Ki67 같은 증식 표지자의 감소, 그리고 종양 침윤 림프구의 작용을 증폭하는 면역 반응의 조절이 제시된다.
상용과 오픈소스를 아우르는 플랫폼, 그리고 실제 구현을 떠받치는 소프트웨어 라이브러리. 이 절은 그 목록을 정리한다.
계산 그래프를 구성해 CPU, GPU, 모바일·임베디드 기기에 복잡한 모형을 효율적으로 배치한다. 고수준 API인 케라스가 모형의 구축과 훈련, 평가를 단순하게 만든다.
직관적 인터페이스와 동적 계산 그래프로 실행 중에 구조를 바꿀 수 있어 연구와 빠른 시제품 제작에 특히 유용하다. PyTorch Geometric과의 통합이 그래프 신경망 구현을 뒷받침한다.
C++로 구현되고 파이썬 바인딩을 지닌 오픈소스 케모인포매틱스 툴킷이다. SMILES 해석, 부분구조 검색, 지문 생성, 분자 유사도 분석, 기술자 계산을 다룬다.
TensorFlow와 PyTorch 위에 세워진 파이썬 라이브러리로, 분자 문제에 데이터 주도 모형을 적용하기 쉽게 만든다. 그래프 합성곱망, 메시지 전달 신경망, 다중작업 학습 모형이 구현되어 있다.
회귀, 분류, 군집화, 차원 축소, 앙상블을 지원한다. 분자 기술자와 생물·임상 데이터로 모형을 훈련해 약물 효력, 부작용, 잠재적 새 적응증을 예측하는 데 쓰인다.
정형·표 형식 데이터에 적용되며 결측 데이터 처리, 정칙화, CPU·GPU 확장이 강점이다. 심층학습 모형에 비해 상대적으로 해석 가능해, 어떤 약물이 왜 좋은 재창출 후보인지를 알려면 특징 중요도를 볼 수 있어야 한다는 점에서 값지다.
가장 큰 난제는 정보의 품질과 완전성을 다루는 일이다. 소수 집단이나 유병률이 낮은 질환의 정보는 부족하거나 없어 그런 집단에 대해 인공지능 모형이 덜 정밀한 예측을 내놓는다. 인기 있는 약물이나 조건에 데이터가 몰린 불균형도 문제다.
쓰인 데이터셋이 더 큰 환자 집단을 대표하지 못하는 상황이다. 통제된 조건에서는 작동하지만 실제 세계의 조건에서는 작동하지 않는 모형이 만들어진다.
긍정적 결과가 과대대표되고 부정적이거나 불확정한 결과가 과소보고되면서 모형이 왜곡된다. 예측된 약물 효력이 인위적으로 부풀려진다.
축적된 생물학 지식과 치료 양상, 새로 나타난 약물–질환 관계를 반영하지 않은 오래된 데이터셋을 그대로 쓸 때 생긴다. 시간이 갈수록 예측의 신뢰도가 떨어진다.
여러 코호트에 걸친 다중오믹스 데이터셋을 만들고, 긍정적 결과만이 아니라 음성 결과도 함께 포함하며, 시간적 검증을 시행해 데이터 수준의 편향을 바로잡는다.
공정성을 고려한 기계학습 틀, 재가중 알고리즘, 적대적 편향 제거를 써서 인구학적 하위집단을 가로질러 예측이 공정하도록 만든다.
여러 치료 영역에 걸친 엄격한 외부 검증이 일반화 가능성을 평가하는 데 필수적이다. 설명가능 인공지능 같은 투명성 조치를 함께 넣어야 이해당사자가 예측 속의 편향을 식별하고 다룰 수 있다.
앞으로의 방향으로는 설명가능 인공지능의 개발, 유전체와 단백체와 실제 환자 데이터를 아우르는 더 상세하고 다양한 데이터의 활용, 과학 논문과 임상 기록을 자동으로 읽어내는 자연어처리, 그리고 개별 환자 정보를 드러내지 않고도 연구기관이 데이터를 공유하게 하는 연합 학습 같은 프라이버시 보호 기법이 제시된다.
이 장은 사례가 풍부하고 도구의 정리가 충실하다. 다만 인용의 귀속과 표기에 확인이 필요한 대목이 여럿 있다. 원문을 옮기며 걸린 것을 감추지 않고 적어둔다.
(Lamb et al., 2006)으로 인용된다.
그런데 Lamb et al.(2006)은 연결성 지도(CMap) 논문이다.
본문 7.2.6절은 같은 도구를 (Alsulamy, 2025)로 인용하므로
표의 귀속이 잘못된 것으로 보인다.
(SABBIR)가 두 번 나온다.
ClinicalBERT와 BioGPT 행이며, 저자명도 연도도 없는 불완전한 인용이다.
SaveRunner로 적고 그 확장을
“Searching off-label drug and Network”라 하며, 곧이어 Save Runner로 띄어 쓴다.
원 도구의 표기는 SAveRUNNER이고 확장도 다르다. 표기가 일관되지 않다.
Design tool”은 도구명으로 어색하다.
인용된 문헌(Lee et al., 2014)이 제시한 도구는 DeSigN으로,
대소문자가 무너진 표기로 보인다.
fetal hemoglobin”(태아 헤모글로빈)은 앞의 ‘분변 칼프로텍틴’과 나란히 놓인 맥락상
fecal hemoglobin(분변 헤모글로빈)의 오식으로 보인다.
또 감소한 염증 지표의 목록에 IL-10이 들어 있는데,
IL-10은 대표적인 항염증 사이토카인이라 이 배치는 생물학적으로 어색하다.
본 요약에서는 이 목록을 옮기지 않았다.
(Wen et al., 2017) 하나로 인용하면서
“Purposeful Pharma가 200만 화합물로 분석을 확장했다”와
“진행 중인 2상 임상시험의 초기 데이터” 같은 그 이후의 내용까지 함께 서술한다.
하나의 2017년 문헌으로 묶기에는 시점이 맞지 않는다.
6.1절의 바리시티닙 사례도 여러 임상시험의 수치를
(Richardson et al., 2022) 하나로 인용한다.