왜 아세틸콜린인가
알츠하이머의 여러 병리 기전 가운데 가장 확고하게 자리 잡은 것이 콜린성 가설이다. 인지 손상을 아세틸콜린(ACh)의 심각한 결핍으로 설명한다. 기억, 주의, 학습에 결정적인 신경전달물질이다.
시냅스 틈에서 아세틸콜린을 가수분해로 파괴하는 효소가 아세틸콜린에스터라제(AChE)다. 그래서 이 효소가 핵심 치료 표적이 되었다. AChE를 억제하면 ACh 수치가 올라가 콜린성 전달이 개선되고, 초기와 중등도 단계에서 증상이 완화된다.
지금까지 승인된 AChE 억제제 — 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민 — 는 효능이 낮고 약동학이 불리하며 위장관과 심혈관계 부작용을 안고 있다.
그래서 요구되는 것은 친화도와 선택성이 더 높고 약물다움을 갖춘 새 분자다. 그런데 구조 기반 설계나 고속 대량 스크리닝 같은 관습적 방법은 오래 걸리고 비싸며 임상 적중률이 낮은 리드를 내놓기 일쑤다.
변분 오토인코더(VAE)는 분자 구조를 인코딩하고 디코딩해 화학적으로 타당하고 다양한 화합물을 만들어 낸다. 다만 대부분의 VAE는 분자 생성과 물성 최적화를 분리한다. 그래서 생성한 뒤에 걸러 내거나 별도의 예측 모형에 의존하는데, 이 방식은 효율이 떨어지고 생물학적 타당성도 약하다.
이 장이 제안하는 CogMol–VAE는 그 분리를 없앤다.
물성 예측을 분자 생성 안에 심은 종단간 생성 모형이다.
거실의 상자
좋은 알츠하이머 진료는 치료보다 훨씬 앞에서 시작된다. 조기 발견과 지속적 관찰이다. AdGenius는 연합학습과 다중 센서를 결합한 프라이버시 보존 플랫폼으로, 자연스러운 생활 환경에서 미세한 행동·인지·신체 변화를 잡아낸다. 침습적 검사도, 데이터의 중앙 수집도 없다.
기존 시스템과의 차이는 감지 범위에 있다. 보행 구간 분석으로 뇌 건강을 재는 플랫폼, 스마트폰 동작 데이터로 파킨슨 환자의 약물 반응을 예측하는 플랫폼이 이미 있지만, 대개 보행이나 음성 변화 같은 단일 증상만 본다. 알츠하이머 진행의 특징인 다면적이고 미세한 행동 변화는 잡히지 않는다.
3.1 두 단계로 나눈 이유
기존 방법은 원시 센서 관측에서 곧바로 알츠하이머를 예측하는 블랙박스였다. AdGenius는 두 단계로 나눈다. 먼저 디지털 바이오마커를 식별하고, 그다음 그 바이오마커를 분석해 질병 진행을 판정한다.
이 분리가 주는 것은 해석가능성이다. 임상 진료의 방식과도 맞는다. 의료진이 결과를 이해하고 진단과 치료 계획에 활용할 수 있게 된다. 상관 기반 선택으로 알츠하이머 진행을 잘 나타내면서 기존 치료 지침과도 부합하는 견고한 행동 바이오마커를 골라낸다.
| 연구 | 접근 | 정확도 | 바이오마커 수 | 센서 | 대상자 | 기간 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Tatc (2023) | 블랙박스 · 중앙집중 | 42.3% (MCI) | 1 (센서 데이터) | 활동기록계 | 729 (AD 185 · MCI 103 · NC 441) | 7일 |
| Andrew (2012) | 블랙박스 · 중앙집중 | 60.8% (AD) | 음향 특징 6 | 오디오 | 156 (AD 78 · 비AD 78) | 10분 (실험실) |
| Bayat et al. (2021) | 블랙박스 · 중앙집중 | 82% (AD) | GPS 운전 지표 14 | 차량 내 GPS | 139 (AD 64 · 비AD 75) | 1년 |
| Alberdi et al. (2018) | 해석 가능 · 중앙집중 | 진단 결과 없음 | 사건 5종의 특징 | PIR 동작 센서 | 29 (AD 6 · MCI 10 · NC 12) | 2년 |
| AdGenius | 해석 가능 · 분산 | 88.9% (MCI) | 활동 22종의 특징 | 오디오 · 깊이 · 레이더 | 91 (AD 31 · MCI 30 · NC 30) | 4주 |
3.2 세 개의 난제
- 넓고 임상적으로 의미 있는 바이오마커 선정 — 질병의 여러 단계와 강하게 연관되면서 자연스러운 환경에서 관찰 가능한 바이오마커 패널이 필요하다. 임상적으로 유의미하고 기술적으로 탐지 가능해야 하므로 신경과학, 노인의학, 센싱 기술의 학제 간 전문성이 함께 있어야 한다.
- 실제로 배치 가능한 하드웨어 — 프라이버시를 지키면서 가정에 쉽게 설치할 수 있어야 한다. 여러 센서 양식을 결합해 알츠하이머 관련 행동의 다차원성을 정확히 포착하되, 견고하고 최소한으로만 개입하며 장기 사용이 가능해야 한다.
- 견고한 다중 센서 연합학습 프레임워크 — 원시 센서 데이터는 해석이 어려워 표지 데이터가 부족하다. 사용자 활동과 환경 요인이 다르고 대상자 간 데이터 분포가 크게 치우쳐 있다. 연합 학습에는 지연과 데이터 품질, 연결 안정성의 편차라는 문제가 따라붙는다.
세 단계의 학습
연합학습을 쓰는 이유는 명확하다. 관습적 인간 활동 인식(HAR)은 원시 데이터를 중앙 서버로 옮기는 중앙집중 학습에 의존한다. 정확도는 높지만 프라이버시를 크게 침해하고, 많은 경우 GDPR과 HIPAA 같은 규정과 양립하지 않는다. AdGenius는 원시 데이터를 옮기지 않고 모형 갱신분만 안전하게 주고받는다.
기반 모형 학습
공개 데이터셋이나 이전 연구 참가자의 표지 데이터로 다중 센서 모형을 사전학습한다. 여러 정보 채널의 단일 양식 인코더를 훈련해 다중 센서 융합에 대비한다.
비지도 연합학습
각 노드가 사전학습 모형을 내려받아 표지 없는 지역 데이터로 다듬는다. 대조 융합 학습(contrastive fusion learning)으로 여러 센서 양식의 정보를 합치고, 서버는 양식별 연합 평균을 수행해 이질적인 엣지의 갱신분을 모은다.
약지도 연합학습
참가자나 돌봄 제공자가 남긴 희소하고 잡음 섞인 표지 — 활동 기록지, 환자 일지 — 를 세밀한 활동 표지에 대응시킨다. 수작업 주석이 필요 없다. 클래스 불균형은 지역과 전역 양쪽에서 균형을 맞춰 다룬다.
첫째, 원문의 수치가 어긋난다. 표 10.2는 17.75% → 56.37% → 82.62%로 적고, 본문 4.1.2절은 18.75% → 59.37% → 80.62%로 적는다. 표지 표본 수도 한 곳에서는 250개, 다른 곳에서는 200개다. 어느 쪽이 맞는지는 원문만으로 판단할 수 없다.
둘째, 마지막 도약의 비용이 크다. 56퍼센트에서 82퍼센트로 올리는 데 학습 시간이 5시간에서 88시간으로 늘어난다. 17배다. 원문도 이 점을 인정하며, 그래서 더 가볍고 확장 가능한 방법 — 연합학습 — 이 필요하다고 논지를 잇는다.
한 가지 더. 이 그래프의 세로축은 활동 인식 정확도이고, 앞서 나온 88.9퍼센트는 경도인지장애 분류 정확도다. 서로 다른 지표다. 원문이 두 숫자를 나란히 쓰는 대목이 있어 혼동하기 쉽다.
4.1 현장에서 드러난 문제들
- 클래스 불균형 — 흔한 클래스에 치우친 편향이 생기고 과소대표 클래스에서 성능이 나빠진다.
- 대상자 간 이질성 — 인지적으로 정상인 대상자와 알츠하이머 대상자 사이에 활동의 빈도와 종류가 크게 다르다. 연합 모형의 수렴과 일반화에 영향을 준다.
- 센서 중단 — 4주 배치 기간 동안 모든 엣지에서 하루 2회에서 6회의 센서 중단이 있었다. 정전이나 연결 불안정이 원인이다.
- 대역폭 변동 — 4G LTE 업로드 대역폭이 0에서 20Mbps까지 흔들렸다. 모형 동기화에 직접 영향을 주어 통신 지연이 일정하지 않았다.
규격
학습과 추론을 가볍게 만드는 방법
연합학습의 큰 난점은 수집된 전체 데이터로 학습할 때의 지연이다. 4,000개 표본(약 2.2시간 분량)에 대한 비지도 연합학습이 최대 85시간까지 걸린다. 이 장은 네 가지로 그 부담을 줄인다.
- 시간 창 — 주요 일상 활동이 일어나는 07:00–19:00의 12시간 동안만 수집한다.
- 균일 표집 — 학습에는 데이터의 1퍼센트만 균일하게 뽑아 쓴다. 걷기나 앉기 같은 행동은 몇 분씩 이어지므로 중복이 크기 때문이다.
- 사람 없는 프레임 제거 —
YOLOv5로 사람이 없는 깊이 영상을 걸러 낸다. - 다중 작업 스케줄링 — 데이터 수집, 전처리, 결과 추정을 병렬로 돌린다. GPU가 이전 프레임을 추론하는 동안 CPU가 새 데이터를 처리·저장한다. 양식별 작업자 프로세스 풀이 전처리를 맡는다. 그 결과 실시간 추론 속도가 초당 약 9.45 깊이 프레임이다.
6 4주간의 기록
91명의 집에 장치를 설치해 61,152시간의 다중 센서 데이터를 모았다. 총량은 91테라바이트가 넘는다. 31명의 데이터는 사전학습에, 나머지 60개 엣지가 4주간의 자율·부분 감독 연합학습에 참여했다.
데이터 분포 분석에는 91명 전원의 데이터를 썼지만, 성능 평가에는 69명(AD 22 · MCI 25 · 정상 22)만 사용했다. 나머지 22명은 양질의 센서 데이터가 2주에 못 미치거나 사람이 붙인 표본이 너무 적어 편향된 결과를 낳을 수 있다는 것이 이유다.
제외 사유를 밝힌 것은 좋은 관행이다. 다만 91명이라는 숫자와 69명이라는 숫자가 문서 안에서 함께 쓰인다는 점은 기억해 둘 필요가 있다. 표 10.1에 적힌 대상자 수는 91명이고, 88.9퍼센트라는 성능은 69명에서 나온 값이다.
모형 구성
운용 중 관측된 것
- 사전학습의 효과 — 사전학습 가중치로 초기화하면 온라인 연합학습의 지연과 에너지 사용이 크게 줄었다. 비지도 연합학습에서 학습 지연이 184.3분 짧아졌다.
- 야간이 유리하다 — 야간 학습 라운드의 지연이 주간보다 14퍼센트 짧았다. LTE 상태가 좋기 때문이다. 지연이 가장 컸던 시각은 12시, 17시, 19시로, 식사 시간대의 이동통신 혼잡이 원인으로 추정된다. 연결 문제가 있어도 진단 정확도는 영향을 받지 않았다.
- 다중 센서의 이득 — 단일 양식 시스템보다 탐지 정확도가 30퍼센트 이상 향상되었다. 높은 진단 정확도를 위해서는 바이오마커도 하나로는 부족했다.
어느 행동이 진단과 상관하는가
분산분석(ANOVA) 기반 상관 분석에서 유의한 디지털 바이오마커(P < .05)가 드러났다.
전화 통화 · 걷기 · 서 있기
세 가지 바이오마커가 좋은 상관을 보였다.
앉기 하나뿐
오직 앉기만 유의한 상관을 보였다. 두 집단 사이의 행동 차이가 그만큼 미묘하다는 뜻이다. 조기 발견이 왜 어려운지가 이 한 줄에 들어 있다.
성별과 나이는 진단 정확도에 거의 영향을 주지 않았다.
분자 생성기
CogMol–VAE는 조건부 변분 오토인코더다.
분자 구조 학습과 물성 예측을 하나로 묶는다.
L_KL 잠재 정규화를 위한 쿨백-라이블러 발산
L_prop 예측 물성과 목표 물성의 평균제곱오차
이 설계의 요점은 세 번째 항에 있다. 물성이 손실 함수 안에 들어가 있으므로, 생성한 뒤에 걸러 내는 것이 아니라 생성 과정 자체가 물성을 향해 조정된다. 그 결과 AChE 억제가 높고 독성이 낮으며 합성 접근성이 좋은 약물다운 분자가 나온다.
조건부 형식에 파마코포어 인식 임베딩과 잠재 물성 정규화를 더해, 생성된 분자가 사전에 지정한 약리학적 요구를 만족하도록 보장한다. 생성 후 스크리닝이 필요 없다는 것이 이 모형의 주장이다.
도킹 연구는 AChE의 핵심 잔기와의 강한 결합 상호작용을 확인했다.
Ser203, His447, Glu334다.
원문 4.2절의 한계 목록에 이런 문장이 있다. “생성된 분자를 검증한 습식 실험이나 생체 내 분석은 아직 없다. 인실리코 도킹뿐이다.”
즉 Ser203, His447, Glu334와의 결합은 계산으로 예측된 것이지 실험으로 확인된 것이 아니다. 5장부터 9장까지 반복해서 나온 ‘예측과 검증 사이의 거리’가 여기서도 그대로 남아 있다.
원문은 두 가지를 더 인정한다. 학습에 쓴 공개 데이터셋(ZINC15, BindingDB)이 실제 약물 후보의 화학적 다양성이나 생물학적 복잡성을 반드시 대표하지는 않는다는 것, 그리고 표지된 물성 데이터가 부족해 모형이 화학 골격에 과적합해 생성 화합물의 신규성이 낮아질 위험이 있다는 것이다.
두 반쪽을 잇는다
이 장의 결론은 간명하다. AdGenius가 조기에 프라이버시를 지키며 다차원 행동 바이오마커를 잡아내고, CogMol–VAE가 물성을 아는 채로 저독성 고효능 AChE 억제제를 생성한다. 둘을 합치면 진단에서 치료까지의 종단간 파이프라인이 된다. 앞으로의 과제로는 생성 분자의 생물학적 검증, 다른 신경퇴행성 질환으로의 확장, 강화학습을 더한 분자 최적화, 해석가능성 개선이 제시된다.
이 장에는 하드웨어 규격이 있고, 4G 대역 번호가 있고, 초당 프레임 수가 있다. 앞의 아홉 장과 성격이 다르다. 구현된 것을 보고하는 문서다. 그래서 검증 가능한 항목이 많고, 동시에 어긋나는 숫자도 눈에 띈다.
깊이 센서는 얼굴을 남기지 않고, 마이크는 MFCC 특징만 뽑아 식별 가능한 음성을 저장하지 않는다. 연합학습은 원시 데이터를 옮기지 않는다. 프라이버시를 정책이 아니라 하드웨어와 알고리즘의 선택으로 다뤘다.
알츠하이머와 비알츠하이머는 전화 통화·걷기·서 있기로 갈렸다. 그런데 정상과 경도인지장애는 앉기 하나만 유의했다. 조기 발견이 왜 어려운지가 이 대비에 들어 있다.
이 장의 표제는 두 시스템을 잇겠다는 것이다. 그런데 본문에는 AdGenius가 산출한 바이오마커가 CogMol–VAE의 입력으로 실제로 들어간 사례가 제시되지 않는다. 두 시스템은 각각 평가되고, 연결은 서론과 결론에서 서술된다.
이 장은 이 책에서 가장 구체적이고, 동시에 가장 서둘러 쓴 티가 난다.
구체적인 쪽부터 보자. 상자의 크기, 센서의 시야각, 표본 추출률, LTE 대역 번호, 야간 라운드가 14퍼센트 빠르다는 관측, 정전 때문에 하루 두세 번 센서가 멈췄다는 기록. 이런 문장은 실제로 4주 동안 남의 집에 장치를 놓아 본 사람만 쓸 수 있다. 그리고 이 책의 다른 장들이 “연합학습이 유망하다”고 말할 때 이 장은 그것을 4G 회선 위에서 실제로 돌리면 어떤 일이 생기는지를 적는다.
서두른 쪽도 분명하다. 표 10.2와 본문 4.1.2절의 수치가 다르고, 표지 표본 수도 다르다. 91명과 69명이 구분 없이 쓰이는 대목이 있고, 활동 인식 정확도(82.6%)와 MCI 분류 정확도(88.9%)가 나란히 놓여 혼동을 부른다. 그림 10.5의 설명이 서로 다른 두 내용을 가리키기도 한다.
그럼에도 이 장이 남기는 가장 값진 문장은 한계 목록에 있다고 본다. “생성된 분자를 검증한 습식 실험이나 생체 내 분석은 아직 없다.” 표제는 ‘정밀치료를 향하여’이지만, 정직하게 말하면 이 장이 도달한 곳은 감지 장치 하나와 아직 만들어지지 않은 분자의 설계도다. 그 사실을 스스로 적어 둔 것이 이 장의 미덕이다. 앞의 장들에서 반복해 확인한 대로, 예측과 검증 사이의 거리는 여기서도 좁혀지지 않았다.