01 · Central thesis
Drug Design Engine은 구조예측기의 큰 버전이 아니다
과학기술의 발전은 대개 질문을 바꾼다. AlphaFold 3 이후의 biomolecular AI도 그렇다. 얼마 전까지 중심 질문은 “이 복합체의 구조를 맞힐 수 있는가?”였다. 이제 질문은 더 까다롭다. 처음 보는 target과 pocket, 처음 보는 chemotype에서도 interaction을 설명하고, 그 불확실성을 계산하며, 다음 실험에서 어떤 분자를 만들지 결정할 수 있는가.
2025–2026년 연구는 protein–ligand co-folding, binding affinity, conformational sampling, controllable generation, test-time scaling, prospective validation을 하나의 drug-design problem으로 다시 묶기 시작했다. IsoDDE는 이 변화를 “Drug Design Engine”이라는 이름으로 가장 분명하게 제시한다. 공개된 predictive core는 structure prediction, pocket identification, binding affinity를 포함한다. 문제는 그 다음이다. 상세 architecture와 전체 training/data recipe가 공개되지 않아 독립적 재현과 성능 귀속에는 제약이 있다.
Pearl은 SO(3)-equivariant diffusion과 대규모 synthetic data를, SeedFold는 Pairformer width scaling과 linear triangular attention을, Boltz-2는 structure–affinity joint modelling을, OpenDDE는 structural-token reasoning과 prediction–design unification을 밀어붙인다. 그런데 Runs N’ Poses, FoldBench, prospective Mac1 evaluation, affinity leakage 연구가 공통으로 보내는 경고는 단순하다. benchmark에서 잘 맞힌다는 사실과 새로운 chemical space에서 과학적으로 잘 판단한다는 사실은 같지 않다.
좋은 점수는 좋은 약이 아니다. 그 사이에는 물리학, 불확실성, 설계, 비용, 그리고 실험이 있다.
이 글의 PRISM-DDE는 이미 실험적으로 완결된 하나의 공개 모델이 아니다. 2025–2026 문헌에서 드러난 병목을 하나의 연구 아키텍처로 묶은 제안이다. 따라서 이후의 architecture, loss, metric, prospective protocol은 “source fact”와 “research proposal”을 구분해 읽어야 한다.
02 · Research landscape
AlphaFold 3에서 Post-IsoDDE로: 정답을 맞히는 모델에서 결정을 내리는 시스템으로
AlphaFold 3는 Pairformer와 atom-coordinate diffusion을 사용해 protein, nucleic acid, small molecule, ion, modified residue를 하나의 all-atom prediction framework 안에서 다뤘다. Pairformer는 AlphaFold 2의 Evoformer보다 MSA processing을 줄이고, structure module은 raw atomic coordinates를 diffusion으로 직접 생성한다. 이 성취가 기준점을 만들었다.
하지만 기준점이 생기면 빈칸도 선명해진다. drug discovery에서 필요한 것은 정적 구조 한 장만이 아니다. ligand가 들어오며 바뀌는 conformation, binding strength, off-target selectivity, kinetic residence time, uncertainty, synthesis cost까지 이어져야 한다. 그래서 연구의 화살표가 길어졌다.
all-atom prediction
interaction geometry
generalisation
Inverse Design
Engine
IsoDDE는 이 흐름의 전환점이다. 공개 보고서는 structure prediction, pocket identification, binding affinity를 predictive core로 제시하고, 이를 generative molecular design과 연결된 더 큰 시스템의 일부로 설명한다. 다만 전체 generative system과 training recipe는 공개 범위 밖에 있다.
03 · Comparative map
여섯 모델은 같은 경주를 하는 것이 아니라 서로 다른 병목을 공격한다
| Model | Architecture | Training strategy | 주요 data / cutoff | Representative benchmark | Strength | Weakness |
|---|---|---|---|---|---|---|
| AlphaFold 3 2024 baseline | MSA module + 48-block Pairformer + atom-coordinate diffusion + confidence module. 거의 모든 PDB molecular type을 unified tokenisation으로 처리 | multistage training, diffusion training, distillation/cross-distillation, crop-size fine-tuning | structural training cutoff 2021-09-30 | protein–ligand, protein–protein, antibody–antigen, protein–nucleic acid, PoseBusters 계열 | 범용 all-atom biomolecular modelling의 기준점. Pairformer+diffusion 패러다임 확립 | affinity를 핵심 output으로 직접 다루지 않으며 static structure 중심. 후속 연구에서 training-similarity 의존성과 induced-fit/novel-ligand 문제가 관찰됨 |
| IsoDDE 2026 | 상세 architecture 비공개. 공개 capability는 structure + pocket + affinity이며 generative design과 통합된다고 설명 | 전체 training recipe/post-training 비공개. inference에서 multi-sampling/confidence ranking 활용 | structure evaluation에서 AF3와 같은 2021-era cutoff 조건을 기술하지만 전체 data mixture는 비공개 | Runs N’ Poses, FoldBench, low-homology Ab–Ag, FEP+4, OpenFE, CASP16, pocket benchmark | 어려운 OOD protein–ligand와 Ab–Ag에서 강한 보고 성능. affinity와 pocket을 DDE 개념 안으로 통합 | architecture/data mixture/weights/training procedure 비공개로 ablation·재현·성능 귀속이 어려움. prospective campaign 수준의 외부 검증이 더 필요 |
| Boltz-2 2025 | Boltz-style Pairformer/cofolding trunk + denoising + confidence + 별도 affinity module. predicted coordinates와 pair representation을 affinity reasoning에 사용 | structure/confidence/affinity objectives 결합; experimental-method conditioning, distance constraint, multi-chain template | PDB, distillation/MD 계열 + PubChem, ChEMBL, BindingDB affinity assay | FEP benchmark, OpenFE, CASP16, MF-PCBA, structural benchmarks | 공개 structure–affinity joint model. FEP보다 훨씬 낮은 계산비용의 affinity를 목표로 하며 downstream fine-tuning 가능 | 독립 대규모 평가에서 energetic resolution 한계가 관찰되고 affinity benchmark leakage도 제기됨. 원 affinity recipe의 완전한 재현성도 제한적 |
| Pearl 2025 | invariant trunk + lightweight triangular operations + SO(3)-equivariant diffusion + generalized multi-chain/holo-like templates | synthetic-data scaling + curriculum; equivariant geometric bias + controllable inference | PDB ≤2021-09-30; 910 proteins, 582,065 synthetic structures의 scaling experiment | Runs N’ Poses, PoseBusters, proprietary pocket-conditional benchmark | synthetic data와 equivariance로 sample efficiency와 PL cofolding generalisation 강화 | 큰 induced-fit 같은 long-tail failure가 남고 best@k에 비해 confidence-based pose selection이 약함. affinity/dynamics는 핵심 범위 밖 |
| SeedFold 2025 | AF3 계열 trunk width scaling; vanilla triangular attention 및 Linear Triangular Attention. 512-width SeedFold와 384-width SeedFold-Linear | model/data/architecture 동시 scaling; large-scale distillation | 26.5M samples, experimental set 대비 약 147배 확장 | FoldBench | Pairformer width가 주요 capacity bottleneck임을 실증하고 triangular-attention cubic bottleneck을 완화 | variant별 task-specific 우열이 존재. structure prediction 중심이며 affinity, dynamics, generation, uncertainty calibration은 별도 문제 |
| OpenDDE 2026 | 655M parameters, \(c_z=384\); 48 Pairformer blocks + 24 diffusion transformer blocks + structural-token refiner + shape-complementarity objectives + confidence/distance heads | warm-up + 다단계 precision→breadth→precision curriculum. 후반 prediction과 de novo design conditional training 결합 | cutoff 2021-09; weighted PDB, AFDB multimers, Teddymer, MGnify, Swiss-Prot, disordered data, SAbDab | FoldBench, PXMeter-AB, FoldBench-AB, 2026ARK-AB, test-time scaling | checkpoint/code/training details 공개. atomic structural-token reasoning과 prediction/design unified diffusion을 명시적으로 시도 | 저자들도 folding-centred foundation으로 규정. affinity, conformational ensemble, active learning, experimental feedback는 future work이며 oracle–ranking gap이 큼 |
이 표를 순위표처럼 읽으면 연구의 핵심을 놓친다. AlphaFold 3는 범용 all-atom prediction의 문을 열었고, IsoDDE는 prediction을 DDE로 확장했으며, Boltz-2는 structure에서 affinity로 건너갔다. Pearl은 equivariance와 synthetic data, SeedFold는 scale과 계산구조, OpenDDE는 reasoning·openness·prediction/design unification을 전면에 놓는다.
04 · Research patterns
여섯 모델이 남긴 네 가지 신호
첫째, OOD가 중심 문제다
Runs N’ Poses는 training cutoff 이후 2,600개의 고해상도 protein–ligand system에서 pocket과 ligand가 training data와 얼마나 비슷한지가 cofolding accuracy를 크게 좌우함을 보여준다. 따라서 신약설계에서 중요한 것은 평균이 아니라 novel-target × novel-pocket × novel-ligand에서의 worst-case 성능이다.
둘째, 성능 향상의 원천은 하나가 아니다
Pearl은 synthetic data와 SO(3)-equivariant diffusion을, SeedFold는 Pairformer width와 efficient triangular attention을 밀어붙인다. model scale, data scale, geometric bias, architecture efficiency, test-time compute는 서로 분리해 연구해야 한다.
\(D\)는 data scale/diversity, \(P\)는 parameters/capacity, \(I_{\rm geometry}\)는 geometric inductive bias, \(C_{\rm compute}\)는 architecture efficiency, \(T_{\rm inference}\)는 test-time compute다.
셋째, pose accuracy와 affinity utility는 같은 말이 아니다
Boltz-2는 structure representation과 predicted geometry를 affinity module에 연결했다. 중요한 진전이다. 그러나 이후 대규모 독립 평가와 leakage 연구는 correlation이 target와 chemical regime에 따라 흔들리고 top-ranked compounds의 fine-grained energetic ranking이 별도 문제임을 보여준다.
넷째, generation보다 selection이 병목일 수 있다
Pearl과 OpenDDE에서 공통으로 드러나는 것은 oracle–ranking gap이다. 좋은 sample을 만들 능력과 그것이 좋은 sample임을 알아볼 능력은 다르다.
이 차이는 confidence head를 부속기능으로 취급해서는 안 된다는 뜻이다. uncertainty calibration과 test-time reasoning은 generation과 독립된 연구축이어야 한다.
05 · Annotated bibliography
2025–2026 핵심 문헌 30편: 무엇을 읽어야 하는가
문헌은 네 묶음으로 나뉜다. 첫째 cofolding과 foundation model, 둘째 generalisation과 reliability, 셋째 prediction에서 generative design으로 넘어가는 연구, 넷째 static structure에서 ensemble과 kinetics로 이동하는 연구다. 목록의 목적은 이름을 모으는 데 있지 않다. 각 논문이 PRISM-DDE의 어떤 설계 결정을 뒷받침하는지 확인하는 데 있다.
A. 차세대 cofolding / biomolecular foundation models — 11편
IsoDDE의 직접적인 1차 자료다. protein–ligand generalisation, antibody–antigen, affinity, pocket identification을 하나의 DDE predictive core로 제시한다. architecture와 전체 training recipe 비공개가 reproducibility gap을 만든다.
all-atom cofolding과 binding-affinity prediction을 결합한다. experimental-method conditioning, distance constraints, multi-chain templates를 추가하고 FEP 수준에 접근하는 저비용 affinity를 목표로 한다.
SO(3)-equivariant diffusion, large-scale synthetic data, generalized multi-chain templating을 결합한다. stringent accuracy+physical-validity metric과 synthetic-data scaling/generalisation 관계를 분석한다.
Pairformer width scaling, linear triangular attention, 26.5M-scale distilled dataset을 결합한다. depth보다 pair representation width가 중요한 scaling axis라는 관찰을 제시한다.
structural tokens, shape-complementarity, prediction/design unified diffusion, training-compute와 test-time scaling을 다룬다. oracle와 ranked performance 차이가 uncertainty/ranking 병목을 드러낸다.
AF3 architecture를 높은 충실도로 재현·공개해 all-atom modelling의 실험 가능한 기반을 제공한다. 저자들도 memorisation 가능성을 제한점으로 명시한다.
동일 cutoff/model-scale/inference budget 조건에서 AF3와 비교하고 inference-time scaling을 분석한다. 2025-06-30까지 데이터를 확장한 현실 응용 variant로 benchmark model과 deployment model의 분리를 보여준다.
Protenix 계열을 structure prediction에서 biomolecular design으로 확장하며 folding foundation model이 design prior로 이동하는 흐름을 보여준다.
범용 backbone에 allosteric-state control, user constraints, affinity adaptation, prediction ranking을 추가한다. universal model + task adapter/conditioning 전략의 참고점이다.
diffusion 대신 physics-inspired conditional flow modelling으로 arbitrary complex의 all-heavy-atom generation을 수행한다. flow matching이 빠른 generative kernel의 대안이 될 수 있음을 보여준다.
AtomWorks라는 modular data framework와 RF3를 함께 공개한다. architecture만큼 training-data engineering과 reproducible preprocessing이 중요하다는 점을 분명하게 만든다.
B. Generalisation, benchmark, reliability — 9편
Runs N’ Poses 2,600 post-cutoff complexes로 ligand/pocket training similarity가 cofolding accuracy에 미치는 영향을 정량화한다. time split만으로 OOD benchmark가 되는가를 묻는 핵심 연구다.
monomer, protein–protein, antibody–antigen, protein–ligand, nucleic acid를 low-homology cross-domain으로 평가하며 한 모델이 모든 interaction class에서 보편적으로 우월하지 않음을 보여준다.
pose accuracy가 아니라 ligand/protein perturbation에 모델이 물리적으로 합리적인 방향으로 반응하는지를 묻는다. interventional consistency evaluation의 직접 근거다.
AF3, Chai-1, Boltz-2를 557개의 post-cutoff Mac1 ligand와 virtual screens에서 평가한다. 특정 conformational rearrangement와 hit-ranking 한계, cofolding score와 physics docking score의 complementarity가 hybrid architecture를 지지한다.
novel ligand와 novel pocket 영역에서 physics-based docking이 cofolding보다 우수한 경우를 보고한다. AI가 docking을 완전히 대체한다는 단순한 서사를 반박하고 adaptive hybrid inference를 지지한다.
같은 molecule이라도 representation, protonation, charge state의 차이가 결과를 바꿀 수 있음을 분석한다. protonation/tautomer/charge/stereo를 전처리가 아니라 representation uncertainty로 보게 만든다.
ligand novelty와 assay/document leakage를 통제하지 않으면 높은 affinity 성능이 interaction reasoning이 아니라 interpolation일 수 있음을 분석하고 novelty-tiered benchmark를 제안한다.
3CLPro 16,780 compounds와 TNKS2 21,702 compounds를 이용해 Boltz-2를 large-scale로 평가한다. global affinity correlation과 top-ranked subset의 fine-grained physics agreement가 별도 문제임을 보여준다.
pretrained affinity model을 project-specific assay data에 적응시킨다. foundation model을 고정 oracle보다 campaign-specific continual adaptation 대상으로 보는 방향이다.
C. Prediction에서 Generative Design으로 — 6편
Boltz-1 Pairformer와 confidence output에 gradient를 역전파해 sequence를 최적화한다. 별도 generator를 새로 만들지 않고 predictor 자체를 inverse-design objective로 뒤집는 접근이다.
prediction과 design을 같은 all-atom framework에서 통합하고 covalent bond, binding site, structural constraints를 design specification으로 제공한다. 여러 wet-lab campaign을 수행했다는 점이 중요하다.
protein뿐 아니라 ligand, nucleic-acid atoms까지 명시적으로 포함해 atom-level constraints 아래 protein을 생성한다. active-site geometry와 DNA/protein interaction 같은 정밀 constraint design에 직접 연결된다.
Proteína-Complexa는 synthetic Teddymer pretraining, flow-based atomistic generation, best-of-N, beam, Feynman–Kac steering, MCTS를 결합한다. test-time search controller의 직접 참고점이다.
structure prediction, binder/non-binder filtering, controllable binder design을 하나로 묶고 candidate generation만큼 filtering confidence를 핵심 기능으로 둔다.
5M+ biomolecular complex, atom-to-block latent representation, programmable graph prompts를 이용해 small molecule, peptide, nanobody를 하나의 generative framework에서 설계한다.
D. Static structure에서 ensemble과 kinetics로 — 4편
200 ms 이상의 MD information, static structure, stability data를 이용해 equilibrium conformational ensembles를 생성한다. cryptic pocket, local unfolding, domain rearrangement를 다룬다.
15M+ protein–ligand trajectory conformations로 all-atom equilibrium distribution을 학습하고 ligand torsion과 side-chain coupled dynamics를 probability distribution으로 다룬다.
Langevin-inspired temporal attention과 hierarchical forecasting/interpolation으로 continuous-time all-atom trajectory를 생성하며 induced fit, allosteric response, ligand unbinding 같은 kinetic pathway를 겨냥한다.
predicted inter-chain contact probability를 이용해 high-value conformational region에 inference compute를 집중한다. sampling budget을 양이 아니라 planning/search problem으로 재정의한다.
06 · Literature synthesis
Post-IsoDDE에 남은 여덟 개 빈칸
대부분 cofolding은 \((T,L)\to X^*\)를 푼다. 실제 interaction은 \(p(X\mid T,L,E)\)인 ensemble이다. single pose와 drug action 사이에 dynamics gap이 있다.
평균 score는 train과 비슷한 protein family, pocket, ligand scaffold에 의해 과도하게 좋아질 수 있다. novelty-conditioned evaluation이 필요하다.
단일 affinity score는 \(\Delta H-T\Delta S\), \(k_{\rm on}\), \(k_{\rm off}\), residence time을 모두 설명하지 못한다.
\(\text{Oracle@N}\gg\text{Ranked@N}\)이라면 좋은 state를 만들지만 고르지 못한다. generator와 verifier를 분리할 이유가 생긴다.
cofolding과 docking이 서로 다른 오류를 범한다면 답은 AI 또는 physics가 아니라 AI + physics + adaptive compute allocation이다.
mutation, functional-group removal, charge/protonation, conformational-state perturbation에 예측이 물리적으로 일관된 방향으로 변해야 한다.
실제 candidate는 affinity, selectivity, kinetics, toxicity, solubility, permeability, metabolism, SA, novelty를 동시에 고려하는 Pareto problem이다.
known answer를 숨기는 benchmark와 unknown에서 predict→synthesize→measure→discover answer를 수행하는 discovery는 다른 문제다.
07 · Proposed framework
PRISM-DDE: 이름은 약어이고, 내용은 연구 원칙이다
Physics-grounded
AI prediction을 docking, energy minimization, MD, FEP/ABFE와 선택적으로 결합한다.
Robust
time, target, pocket, ligand scaffold를 동시에 통제한 OOD learning과 calibrated uncertainty를 사용한다.
Interventional
mutation, ligand edit, protonation/charge, conformational perturbation에 대한 causal consistency를 학습한다.
Sampling-aware
single structure가 아니라 ensemble, equilibrium distribution, kinetics, adaptive test-time search를 다룬다.
Multi-objective
affinity 하나가 아니라 selectivity, kinetics, ADMET, synthesizability, novelty를 Pareto optimize한다.
08 · New problem definition
정적 cofolding 문제를 interaction distribution과 inverse design으로 다시 쓴다
기존 cofolding은 단정한 식으로 쓸 수 있다.
그러나 약물설계에서 알고 싶은 것은 좌표 하나보다 많다. target \(T\), ligand \(L\), environment \(E\), experimental context \(C\)가 주어졌을 때 구조 trajectory, free energy, kinetics, property vector, uncertainty를 함께 모델링한다.
\(X_{0:\tau}\)는 static pose가 아니라 conformational trajectory/ensemble, \(\Delta G\)는 binding free energy, \(K=(k_{\rm on},k_{\rm off})\)는 kinetics, \(Y\)는 ADMET/selectivity property vector, \(U\)는 epistemic+aleatoric uncertainty다.
inverse design은 반대로 쓴다.
\(\mathcal C\)에는 binding-site constraints, interaction motif, pharmacophore, covalent/non-covalent constraint, synthesis constraints, property constraints가 들어간다.
09 · Architecture
열 개의 모듈을 연결하되, 비싼 계산은 필요한 곳에만 쓴다
모든 candidate에 FEP나 MD를 수행하지 않는다. uncertainty, novelty, disagreement가 높은 경우에만 expensive physics를 배분한다. 정확도만 높이는 것이 아니라 evidence를 어디에 사야 하는가를 결정하는 architecture다.
10 · Five core ideas
PRISM-DDE의 다섯 가지 핵심 아이디어
10.1 Adaptive Physics Gating — AI가 자신 없을 때만 비싼 물리학을 부른다
candidate \(x\)에 대해 uncertainty \(U(x)\), novelty \(N(x)\), model/physics disagreement \(D(x)\)를 계산한다.
\(g(x)=0\)이면 빠른 AI path만 사용한다. \(g(x)=1\)이면 docking → MD → FEP/ABFE 가운데 위험도에 맞는 계산을 호출한다. 목표함수도 바뀐다.
이는 IsoDDE/Boltz-2의 빠른 AI prediction과 prospective Mac1, cofolding-vs-docking 연구가 보여준 physics complementarity를 직접 연결한다.
10.2 Ensemble-First Molecular Reasoning — 구조는 한 장의 사진이 아니라 분포다
induced fit, cryptic pocket, GPCR active/inactive state, kinase DFG state, antibody loop flexibility, alternative ligand pose처럼 약물 작용의 중요한 현상은 single pose 밖에서 일어난다. BioEmu, AnewSampling, BioKinema가 equilibrium ensemble과 kinetic trajectory를 별도의 학습 대상으로 만든 이유다.
10.3 Interventional Molecular Consistency — “무엇인가”보다 “바꾸면 어떻게 되는가”를 묻는다
residue mutation 또는 ligand functional-group edit를 intervention pair로 만든다.
이 변화가 experimental 또는 high-fidelity physics reference와 일치하도록 학습한다.
10.4 Uncertainty — confidence score가 아니라 decision variable
Pearl/OpenDDE의 ranking gap은 좋은 sample을 만들고도 선택하지 못할 수 있음을 보여준다. 그래서 uncertainty를 하나의 숫자로 뭉개지 않는다.
representation uncertainty에는 protonation, tautomer, charge, stereochemistry, alternate biological assembly를 포함한다. 일정 threshold를 넘으면 abstention을 허용한다.
drug discovery에서는 틀린 고신뢰 prediction보다 잘 보정된 “모르겠다”가 더 값질 수 있다.
10.5 Multi-objective Pareto Drug Design — 약은 affinity 하나로 만들어지지 않는다
하나의 scalar reward로 모든 목표를 억지로 합치지 않고 Pareto front를 유지한다. 프로젝트 단계에 따라 preference vector \(\mathbf w_t\)를 바꿀 수 있다.
hit discovery에서는 novelty와 affinity의 가중치를 높이고, lead optimisation에서는 selectivity, ADMET, synthesis를 더 중시한다.
11 · Research questions
좋은 프레임워크는 질문을 많이 만드는 것이 아니라, 틀릴 수 있는 질문을 만든다
protein sequence, pocket geometry, ligand chemotype가 동시에 training distribution에서 멀어질 때도 구조와 affinity 정확도를 유지하는가? H1: novelty-aware training + interventional consistency가 low-similarity tier와 worst-tier success를 개선할 것이다.
single predicted pose보다 conformational ensemble 기반 \(\widehat{\Delta G}_{ensemble}\)이 congeneric-series ranking과 induced-fit target에서 Pearson/Spearman correlation을 개선하는가?
uncertainty/OOD에 따라 physics를 선택적으로 호출해 full-physics pipeline에 근접한 accuracy를 훨씬 낮은 compute로 얻을 수 있는가?
mutation, ligand edit, protonation, conformation perturbation training이 unseen mutation과 matched molecular pair의 \(\Delta\Delta G\) 및 direction-of-effect를 개선하는가?
ensemble disagreement + novelty-aware uncertainty가 기존 confidence head보다 error를 잘 탐지하는가? ECE, Brier, AURC, error-detection AUROC로 검증한다.
동일 compute budget에서 random best-of-N보다 beam search, Feynman–Kac, MCTS가 더 높은 structural/design success를 달성하는가?
affinity-only generator보다 Pareto-based design이 실험 hit rate, selectivity, ADMET, synthesis success를 동시에 개선하는가?
12 · Methodology
첫 단추는 model scale이 아니라 leakage control이다
12.1 Data construction
Structure corpus는 PDB biological assemblies, SAbDab, public protein–ligand structures, nucleic-acid complexes, AFDB-derived distillation data, carefully filtered synthetic complexes를 사용한다.
Affinity corpus는 ChEMBL, BindingDB, PubChem bioassays, 공개적으로 재사용 가능한 high-quality affinity data를 대상으로 한다. random split은 사용하지 않는다.
12.2 Four-Way Leakage-Controlled Split
train/test pair에서 time, protein, pocket, ligand novelty를 동시에 측정한다.
affinity data에서는 동일 publication/document/assay family가 train/test 양쪽에 들어가지 않도록 group split한다. 최근 affinity leakage 연구에 대한 직접적 대응이다.
12.3 Novelty Cube
OOD를 하나의 score로 축약하면 어느 축이 새로운지 사라진다. target × pocket × ligand의 3차원 cube를 사용한다.
| Target | Ligand | Meaning | |
|---|---|---|---|
| Low novelty | Low | Low | memorisation-friendly |
| Low | Low | High | scaffold hopping |
| Low | High | High | new pocket chemistry |
| High | High | Low | ligand transfer |
| High | High | High | Frontier Generalisation |
12.4 Training objective
OpenDDE의 shape-complementarity와 RF3 계열의 chirality/atomic conditioning은 geometry objective의 필요성을 뒷받침한다.
12.5 Seven-stage curriculum
대규모 structure data로 sequence → all-atom geometry를 학습한다.
Pearl/SeedFold 방향처럼 synthetic structure와 distillation을 확장하되 train/test cutoff를 엄격히 유지한다.
affinity, \(\Delta\Delta G\), matched molecular pairs, mutation data를 학습한다.
MD/ensemble data로 \(p(X)\)와 \(p(X_{t+\Delta t}\mid X_t)\)를 학습한다.
mutation/chemical-edit pair를 이용해 causal direction consistency를 학습한다.
structure/interaction representation을 conditional design objective로 전환한다.
docking/MD/FEP/experimental evidence가 더 좋은 candidate에 preference를 부여한다.
13 · Evaluation protocol
RMSD와 Pearson 하나로는 DDE를 평가할 수 없다
13.1 Structure
ligand RMSD, RMSD <1/2 Å success, PB-valid, lDDT-PLI, DockQ, clash score, stereochemical validity, chirality error를 함께 보고한다. RMSD 하나만으로 평가하지 않는다.
13.2 OOD generalisation
similarity bin별 success rate \(SR(b)\)를 계산하고 worst-bin accuracy와 generalisation AUC를 추가한다.
easy case가 평균을 끌어올리는 현상을 막는 장치다.
13.3 Affinity
| Axis | Metrics |
|---|---|
| Regression | Pearson \(r\), Spearman \(\rho\), RMSE, MAE |
| Medicinal-chemistry ranking | pairwise ranking accuracy, congeneric-series Spearman, \(\Delta\Delta G\) error |
| Screening | EF1%, BEDROC, PR-AUC |
| Novelty | 각 metric을 \(N_{\rm ligand}\), \(N_{\rm pocket}\) tier별 보고 |
13.4 Dynamics
static RMSD 대신 distribution을 비교한다.
RMSF, torsional distributions, protein–ligand contact distributions, TICA/VAMP state populations, cryptic-pocket occupancy, transition probability, unbinding path consistency를 함께 본다.
13.5 Uncertainty
confidence는 correlation보다 calibration으로 평가한다. Expected Calibration Error, Brier score, error-detection AUROC, risk–coverage curve, AURC를 사용한다.
예를 들어 uncertainty 상위 20% prediction을 거부했을 때 risk가 얼마나 줄어드는지를 측정한다.
14 · Verification
Generator가 자기 답안지를 채점하는 문제: Verifier Circularity
generative model \(G\)가 candidate \(m\)을 만들고 동일 계열 predictor \(V\)가 이를 평가하면 자기 inductive bias에 최적화되는 circularity가 생길 수 있다.
BoltzDesign1 역시 predictor를 design과 evaluation 양쪽에 쓸 때 생길 수 있는 overfitting을 제한점으로 논의한다. PRISM-DDE는 최소 세 층의 검증을 둔다.
15 · Ablation & baselines
무엇이 기여했는지 모르면 시스템은 커져도 지식은 늘지 않는다
| Ablation | 검증하려는 질문 |
|---|---|
| –Synthetic data | data scaling이 OOD에 실제 기여하는가? |
| –Equivariant blocks | geometric inductive bias의 효과는? |
| –Dynamics module | ensemble 정보가 affinity/selectivity를 개선하는가? |
| –Intervention loss | causal perturbation reasoning이 개선되는가? |
| –Physics gate | hybrid verification이 필요한가? |
| –OOD detector | uncertainty와 novelty를 분리할 필요가 있는가? |
| –Test-time search | 단순 sample 수 증가보다 search가 좋은가? |
| –Pareto layer | affinity-only design보다 실제 candidate quality가 좋아지는가? |
| –Active learning | experimental feedback이 sample efficiency를 높이는가? |
Baseline 구성
| Area | Baselines |
|---|---|
| Structure | AlphaFold 3, IsoDDE — 공개 결과와 comparison 가능한 범위, Boltz-2, Pearl, SeedFold, OpenDDE, Protenix-v1/v2, NeuralPLexer3 |
| Physics | AutoDock Vina 계열, strong flexible-docking baseline, MD/refinement, FEP/ABFE where feasible |
| Dynamics | MD ground truth, BioEmu, AnewSampling, BioKinema |
| Design | BoltzDesign1, BoltzGen, RFdiffusion3, Proteína-Complexa, Promera, AnewOmni |
16 · Prospective validation
가장 강한 실험은 retrospective benchmark 하나를 더 만드는 일이 아니다
알려진 답을 가린 뒤 다시 맞히는 것은 평가다. 모르는 답을 예측하고, 합성하고, 측정해서 처음으로 답을 알아내는 것은 발견이다. DDE라면 두 번째를 통과해야 한다.
model/data freeze
low-similarity targets
generate & filter
blind transfer
assay & validate
Phase 1. model과 training data를 freeze한다. Phase 2. induced-fit kinase, cryptic/allosteric target, GPCR, antibody–antigen interface 등 서로 다른 difficulty의 3–5 target class를 선택한다. Phase 3. candidate를 \(10^4\sim10^6\rightarrow10^3\rightarrow10^2\rightarrow20\sim50\)으로 filtering한다. Phase 4. model score를 synthesis/assay team에 공개하기 전에 blind transfer한다. Phase 5. hit rate, \(K_D/K_i/IC_{50}\), selectivity, structural validation, ADMET, synthesis success를 평가한다.
17 · Primary endpoint
궁극적 metric은 “얼마나 잘 맞혔나”보다 “얼마나 싸게 유용한 lead를 만들었나”에 가깝다
이 cost-adjusted prospective discovery rate는 AI의 metric을 drug-discovery productivity와 직접 연결하려는 제안이다. 구조를 더 잘 맞힌 모델이 실제로 유용한 lead를 더 적은 비용으로 만드는지 묻는다.
18 · Paper framing
논문으로 만들면 무엇을 주장할 수 있는가
protein, pocket, ligand, time novelty를 동시에 통제하는 Novelty Cube와 Frontier-Generalisation metric.
static cofolding과 equilibrium/kinetic modelling을 동일 interaction representation에 결합.
mutation·chemical perturbation consistency로 correlation과 causal interaction reasoning을 구분.
uncertainty와 novelty에 따라 docking/FEP/MD compute를 동적으로 할당.
generator와 verifier를 분리하고 model–physics–experiment Triangulated Verification을 도입.
affinity를 넘어 selectivity, kinetics, ADMET, synthesis, novelty를 Pareto problem으로 정의.
성공 기준을 retrospective score가 아니라 prospective experimental validation으로 설정.
추천 논문 제목
PRISM-DDE: Physics-Grounded and OOD-Robust Drug Design through Interventional Reasoning, Ensemble Sampling, and Multi-Objective Generation이 가장 안정적이다.
대안은 Beyond Static Co-Folding: PRISM-DDE for Physics-Grounded, Uncertainty-Calibrated and Closed-Loop Drug Design, 또는 Beyond IsoDDE: A Physics-Grounded Ensemble Reasoning Engine for Prospective Molecular Design이다. 특정 기업 모델명을 title에 넣으면 연구의 일반성이 좁아질 수 있으므로 첫 번째를 우선한다.
Research Gap Statement
현대 all-atom foundation model은 structure prediction, cofolding, affinity estimation, controllable generation을 크게 진전시켰다. 하지만 완전한 DDE가 되기에는 네 문제가 남는다. 현재 시스템은 ensemble-aware라기보다 static한 경우가 많고, reported performance는 training chemistry similarity와 affinity leakage의 영향을 받을 수 있으며, confidence가 좋은 sample을 안정적으로 골라내지 못하고, AI geometry·physics energetics·multi-objective design·prospective feedback가 서로 떨어져 있다. cofolding과 physics가 상보적 failure mode를 보인다는 결과는 어느 한쪽만으로 충분하지 않음을 시사한다.
따라서 drug design을 deterministic structure-prediction problem이 아니라 molecular interaction distribution 위의 uncertainty-aware decision making으로 재정의한다. PRISM-DDE는 structural ensemble, thermodynamic/kinetic properties, calibrated uncertainty, inverse design을 공동으로 모델링하고, uncertainty 또는 novelty가 추가 증거를 요구할 때만 high-fidelity physics와 experimental feedback를 호출한다.
한 단계 더 추상화한 핵심 명제
첫 질문은 prediction이다. 두 번째는 interaction modelling이다. 세 번째는 scientific decision-making and design이다. 이 차이는 단순한 표현의 차이가 아니라 연구목표의 차이다.
19 · Final roadmap
Post-IsoDDE의 경쟁력은 더 낮은 RMSD가 아니라 더 나은 판단에 있다
이 질문이 구조예측 모델과 진정한 Drug Design Engine을 가르는 경계라는 것이 이 프레임워크의 마지막 명제다. 미래의 경쟁은 “구조를 조금 더 잘 맞히는가”만으로 결정되지 않는다. 낯선 문제에서 덜 틀리는가, 틀릴 가능성을 아는가, 값비싼 검증을 어디에 써야 하는지 판단하는가, 그리고 그 판단이 실제 실험에서 유용한 분자로 이어지는가가 더 중요하다.