A · Novel-system generalization
새로운 target, pocket, chemotype에서도 정확해야 한다. Runs N’ Poses는 높은 benchmark accuracy가 de novo chemical-space generalization과 같지 않을 수 있음을 보여준다.
OpenDDE: From All-Atom Structural Reasoning to an Open Drug Discovery Engine
현재의 OpenDDE는 완성된 drug-discovery engine이 아니다. 더 정확히 말하면, 완성된 엔진을 향해 열어 둔 all-atom structural foundation이다.
2026년 7월 공개된 OpenDDE는 protein, nucleic acid, ligand를 하나의 all-atom 틀에서 다루고, co-folding을 핵심 구조층으로 삼아 향후 design, affinity estimation, optimization으로 확장하려는 open-source biomolecular foundation model이다. 논문 스스로 현 버전이 protein–protein과 antibody–antigen에 중점을 두며 protein–ligand docking, virtual screening, affinity ranking을 이미 최적화된 기능이라고 주장하지 않는다.
이 점이 오히려 중요하다. OpenDDE의 학술적 의미는 “AlphaFold 3보다 더 높은 숫자를 내는 새 folding model”이라는 데 있지 않다. all-atom representation, latent structural reasoning, diffusion, conditional design, training/test-time scaling, open reproducibility를 하나의 foundation에 묶어 구조예측을 drug discovery의 종착지가 아니라 공통 reasoning substrate의 출발점으로 다시 정의했다는 데 있다.
이 글은 첨부 연구 메모 전체를 기준으로 OpenDDE 자체의 방법, 2025–2026년 주변 연구, generalization·memorization·data leakage·prospective validation에 관한 반론, 그리고 향후 Open Molecular Reasoning Engine이라는 연구 방향까지 한 지형 안에서 정리한다.
OpenDDE를 정확히 이해하려면 ‘현재 무엇을 하는가’와 ‘궁극적으로 무엇이 되려는가’를 먼저 분리해야 한다.
OpenDDE(Open Drug Discovery Engine)는 “단백질 구조 하나를 예측하는 모델”이라기보다, 분자들의 서열·화학적 구성·상호작용 조건으로부터 3차원 구조적 관계를 추론하고, 그 구조 표현을 향후 설계·평가·최적화의 공통 표현 공간으로 사용하려는 공개형 biomolecular foundation model로 정의하는 것이 가장 정확하다.
OpenDDE는 protein, nucleic acid, ligand를 하나의 all-atom 모델링 틀에서 다룬다. 먼저 residue/token 수준에서 관계를 추론하고, 더 세밀한 structural token으로 확장한 뒤 최종 원자 좌표를 diffusion으로 생성한다. 논문이 말하는 “structure reasoning”은 인간 같은 언어적 추론이 아니라, 좌표를 만들기 전에 latent pair representation에서 분자 간 기하·화학 관계를 반복 갱신하는 relational inference를 뜻한다.
여기서 \(X\)는 전체 원자 좌표, \(\mathcal I\)는 sequence, atom features, MSA, template, constraints 등의 입력이다.
흥미로운 점은 conditional design을 같은 모델 안에서 정의한다는 데 있다.
일부 구조를 고정하고 나머지를 생성하면 design이고, 모든 부분을 미지수로 두면 structure prediction이다. 즉 prediction과 design을 “관측된 원자의 정도가 다른 동일한 conditional generation problem”으로 본다.
완전한 Drug Discovery Engine의 목표는 sequence→structure보다 넓다. target \(T\), 후보 molecule 또는 binder \(M\), complex structure \(X\), affinity·activity·developability property \(y\), 설계 constraint \(C\), 실험 evidence \(E\)를 함께 다루는 문제에 가깝다.
이 관점에서 OpenDDE는 전체 엔진 가운데 가장 중요한 structural reasoning layer를 공개형으로 구축하려는 시도라고 보는 편이 정확하다.
AlphaFold 3가 2024년 protein, nucleic acid, ligand 등 다양한 complex의 atomic structure를 공동 모델링하는 길을 열었다면, 2025년 Protenix와 Boltz 계열은 그 패러다임을 공개·재현 가능한 생태계로 확장했다. FoldBench와 PXMeter는 global folding accuracy보다 protein–protein, antibody–antigen, protein–RNA, protein–ligand의 interaction-specific generalization을 더 정면으로 묻는다.
그 다음 단계는 구조를 넘어서는 일이었다. Boltz-2는 structure와 affinity를 연결하고, BindCraft·BoltzGen·ODesign·SeedProteo·Protenix-v2는 prediction architecture를 generative design engine으로 전환하려 한다. 2026년 Proteína-Complexa는 여기에 inference-time optimization을 결합해 “generation이냐 optimization이냐”라는 이분법을 약화한다.
2026년 2월 IsoDDE 기술보고서는 이를 Drug Design Engine이라는 개념으로 더 직접 표현했고, OpenDDE는 2026년 7월 open, reproducible, extensible DDE foundation을 목표로 등장한다. 다만 IsoDDE의 상세 training recipe와 시스템 정보가 공개되지 않아 OpenDDE 논문 역시 완전한 독립 비교가 어렵다고 명시한다.
novel-system generalization, energy, inverse design, scalability, scientific validity가 동시에 문제로 들어온다.
새로운 target, pocket, chemotype에서도 정확해야 한다. Runs N’ Poses는 높은 benchmark accuracy가 de novo chemical-space generalization과 같지 않을 수 있음을 보여준다.
정확한 pose가 정확한 free energy를 보장하지 않는다. Boltz-2는 structure+affinity 공동 모델링을 제시했지만 2026 독립 평가에서는 정밀 energetic ranking의 불안정성도 보고되었다.
전통적 \(M\to X\)를 넘어 원하는 epitope, affinity, specificity, size, topology를 만족하는 \(M^*\)를 생성해야 한다.
\(10^7\sim10^9\) chemical space에서 후보당 수십 초·수분은 비싸다. scientifically useful candidates per GPU-hour가 중요해진다.
DockQ/RMSD 하나보다 affinity, selectivity, developability, toxicity, uncertainty를 함께 보는 multi-objective utility와 leakage-resistant evaluation이 필요하다.
| Concept | 의미 | 왜 중요한가 |
|---|---|---|
| Co-folding | 여러 biomolecule의 구조와 interface를 공동 예측 | docking과 folding을 분리하지 않고 interaction 자체를 모델링 |
| All-atom representation | backbone뿐 아니라 side chain, ligand atom까지 원자 수준 표현 | binding geometry·steric clash·local chemistry 반영 |
| Single / Pair representation | 각 token 상태와 token–token 관계를 함께 표현 | 거리·접촉·상호작용의 latent hypothesis 형성 |
| Structural token | residue보다 세밀하고 atom보다 추상적인 화학 구조 단위 | global reasoning과 atomistic detail의 중간 표현 |
| Triangular reasoning | u–v 관계를 u–k–v 경로로 갱신 | 3D geometric consistency 학습 |
| Diffusion / flow | noise에서 원자 구조를 점진 복원 | 복수 가능한 구조와 design sampling |
| Shape complementarity | 접촉면 방향·간격·clash를 직접 supervision | 단순 RMSD보다 실제 binding geometry에 가까움 |
| Conditional generation | 고정할 구조와 생성할 구조를 mask로 지정 | prediction과 design 통합 |
| Training-time scaling | model width, data, compute 확장 | foundation-model capacity 증가 |
| Test-time scaling | 여러 후보 생성·탐색·ranking | 추가 inference compute로 성능 향상 |
| Confidence calibration | 생성 후보 중 올바른 구조를 선택 | “좋은 구조 생성”과 “좋은 구조 선택”의 간극 해결 |
| World model | 여러 biomolecular modality와 interaction을 learned state space에 표현 | prediction에서 programmable design으로 확장 |
첫째, 신약개발의 핵심은 대개 새로운 영역에 있다. 이미 PDB에 유사 complex가 많은 경우보다 새로운 target, epitope, cryptic pocket, 신규 scaffold에서 계산모델의 가치가 크다. 그러나 바로 그곳에서 memorization과 distribution shift가 심해진다.
둘째, static structure만으로 pharmacology를 설명할 수 없다. free-energy landscape, entropy, solvent, protonation, induced fit, conformational population이 효능을 좌우한다. 실제 prospective co-folding 평가에서도 pose를 비교적 잘 복원하면서 loop opening이나 peptide flip 같은 rearrangement를 재현하지 못한 사례가 보고된다.
셋째, generative AI는 search space를 탐색해야 한다. small molecule과 protein sequence 공간은 실험적 brute force가 불가능할 정도로 크다. 구조예측기는 점점 differentiable molecular evaluator / learned oracle 역할을 맡고, 생성기가 그 oracle을 이용해 후보를 탐색하는 구도가 중요해진다.
넷째, openness 자체가 과학적 motivation이다. OpenDDE는 code, checkpoint, inference pipeline, benchmark를 Apache-2.0으로 공개해 closed model의 결과를 독립적으로 검증하고 구성요소를 ablation할 수 있게 하려 한다. 다만 공개 repository는 현재도 “preview”라고 명시하고 있으며 production pipeline을 보장하지 않는다.
residue-level 관계를 먼저 만들고 structural token graph로 세밀화한 뒤, diffusion으로 모든 원자 좌표를 생성한다.
OpenDDE의 방법은 coarse-to-fine structural reasoning으로 요약할 수 있다. sequence, MSA, template, atomic information이 residue-level single representation \(S^r\)과 pair representation \(Z^r\)로 들어간다. Pairformer가 전체 complex의 장거리 관계를 처리한 뒤 residue는 backbone, side chain, nucleic-acid base, ligand/atom 등 더 세밀한 structural token으로 분해된다.
Structural Refiner는 이 token graph를 pair-conditioned attention과 triangular updates로 다시 정제한다. 마지막에 diffusion model이 모든 atom coordinate를 생성한다.
중요한 차별점은 shape-complementarity loss다. predicted atom을 native atom 가까이에 놓는 것에 그치지 않고, 두 molecular surface가 서로 마주보는지, gap이 적절한지, steric clash가 없는지를 학습 objective에 넣는다. local-frame과 torsion supervision도 side-chain packing의 정확성을 높인다.
known/target atom masking으로 structure prediction과 conditional design을 하나의 diffusion formulation으로 묶는 점 역시 핵심이다. 이 아이디어는 BoltzGen, ODesign, SeedProteo, Protenix-v2가 보여준 prediction-to-design unification 흐름과 맞닿는다.
Table 1 · related methods and what they contribute
| 연구 | 핵심 방법 | OpenDDE에 주는 의미 |
|---|---|---|
| Protenix2025 | AF3-style 공개 재현, data/training 개선 | reproducible all-atom baseline |
| SeedFold2025 | wider Pairformer, linear triangular attention, large distillation | training/model scaling |
| Boltz-22025 | structure + affinity joint modeling | 구조를 energy/property로 확장 |
| ODesign2025 | multimodal all-to-all biomolecular design | molecular world model 방향 |
| BoltzGen2025 | prediction + all-atom binder generation | unified prediction/design |
| SeedProteo2025/26 | folding architecture의 generative 전환 | structure model → design model |
| Proteína-ComplexaICLR 2026 | generative prior + beam/MCTS/Feynman–Kac search | inference-time reasoning |
| ADiTICLR 2026 | all-atom representation learning for affinity | general affinity foundation model |
| Protenix-v22026 | structure prediction + VHH design | therapeutic biologics 확장 |
| Vilya-22026 | chemically diverse peptide/small-molecule interfaces | noncanonical chemical space |
| DyneTrion2026 | spatio-temporal generative dynamics | static → ensemble/dynamics |
특히 Proteína-Complexa의 접근은 generation과 optimization을 경쟁 방식으로 보지 않고, 좋은 generative prior 안에서 inference-time search를 수행하는 것으로 통합한다. LLM에서 pretraining과 inference-time reasoning이 결합되는 것과 구조적으로 닮은 관점이다.
좋은 구조 생성만으로 끝나지 않는다. 일반화, energy, dynamics, ranking, chemistry, benchmark, compute, experiment가 모두 병목이 된다.
training과 다른 pocket·ligand·epitope에서 성능이 급락할 수 있다. Runs N’ Poses는 ligand-pose memorization 가능성을 제기한다.
DockQ·RMSD가 좋아도 affinity ranking은 별도 문제다. Boltz-2의 진전에도 정밀 lead ranking에서 독립 검증이 필요하다.
하나의 crystal-like structure가 conformational ensemble을 설명하지 못한다. DyneTrion류가 time-resolved modelling로 이동한다.
OpenDDE test-time scaling에서 좋은 구조를 생성하는 능력과 그 구조를 top-ranked로 고르는 능력 사이에 큰 차이가 나타난다.
canonical residue를 넘어 noncanonical amino acid, macrocycle, constrained peptide, covalent chemistry가 필요하다.
2026 Chemical Science audit는 cross-split contamination, structural redundancy, label inconsistency를 지적한다.
OpenDDE는 655M trainable parameters와 약 414K GPU-hours의 training compute를 보고한다. open model이어도 재학습 가능한 집단은 제한될 수 있다.
in-silico success가 biochemical activity, cellular efficacy, PK, toxicity, manufacturability로 자동 이전되지는 않는다.
현재의 강점과 장래형 capability를 섞지 않아야 OpenDDE의 실제 위치가 보인다.
현재 OpenDDE가 가장 강하게 평가된 영역이다. PXMeter-AB, FoldBench-AB, 2026ARK-AB에서 antibody–antigen interface prediction을 집중 평가했다. 단기적으로 antibody epitope modelling, VHH/nanobody complex prediction과 잘 맞는다.
장기적으로 중요한 영역이지만 현재 버전의 강점이라고 해석하면 안 된다. 저자들은 protein–protein accuracy와 protein–ligand pose performance의 상관이 제한적이며 ligand-focused data와 chemistry-aware post-training이 더 필요하다고 명시한다.
Boltz-2, IsoDDE, ADiT가 structure에서 affinity로 이동하는 대표적 사례다. 다만 초기 screening을 위한 fast surrogate와 정밀 lead optimization을 같은 수준의 capability로 보면 안 된다.
BindCraft, BoltzGen, ODesign, SeedProteo, Protenix-v2, Proteína-Complexa가 가장 활발한 영역이다. target epitope나 pocket을 조건으로 새로운 binder를 생성하며 최근 연구는 increasingly wet-lab validation까지 포함한다.
IsoDDE는 novel pocket identification을 DDE의 핵심 기능으로 제시한다. OpenDDE가 ligand-centric engine으로 확장될 경우 중요한 downstream capability가 될 가능성이 높다.
Vilya-1/2는 canonical protein 중심 모델이 놓치는 macrocycle, modified peptide, noncanonical residue 공간으로 all-atom foundation model을 확장한다.
BioEmu 계열과 DyneTrion은 하나의 최적 구조 대신 \(p(X_t)\) 또는 trajectory ensemble을 모델링하려 한다. DDE에 이 방향이 결합되어야 induced fit, allostery, entropy를 더 직접적으로 다룰 수 있다.
첫째, structure correctness와 causal physical correctness는 같은가? 현재 모델이 hydrogen bond, electrostatics, solvation을 원리로 이해하는지, 아니면 통계적 pattern으로 우회 재현하는지는 열린 문제다.
둘째, free-energy landscape를 어떻게 학습할 것인가?
binding은 ensemble population의 문제다. 장기적으로 structure diffusion과 molecular dynamics/free-energy estimation의 경계가 희미해질 필요가 있다.
셋째, generator보다 verifier가 더 중요한 단계가 올 수 있다. OpenDDE의 oracle–ranking 차이는 우수한 candidate가 존재해도 confidence model이 찾지 못할 수 있음을 보여준다.
넷째, OOD를 어떻게 정의할 것인가? sequence identity만 낮다고 truly novel은 아니다. ligand scaffold, pocket geometry, interaction motif, assay family, target family를 함께 고려하는 multiaxial novelty metric이 필요하다.
다섯째, experimental negative data가 부족하다. PDB는 성공적으로 구조가 결정된 complex에 편향되어 있고 “왜 이 molecule은 결합하지 않는가”에 관한 clean negative data는 상대적으로 적다.
여섯째, uncertainty가 아직 decision-grade가 아니다.
최종적으로 필요한 것은 단순 point estimate보다 실험 우선순위를 정할 수 있는 calibrated probability다.
일곱째, complete DDE를 어떻게 평가할 것인가? 결국 prospective synthesis–assay success, hit rate, novelty, selectivity, developability, cycle time, cost까지 포함하는 benchmark가 필요하다.
여기부터는 첨부 메모가 여러 문헌을 종합해 제안하는 연구 프레임이다. 단일 논문의 실증 결과와 구분해서 읽어야 한다.
현재 OpenDDE가 이 stack 가운데 All-Atom Structural Reasoner를 집중적으로 구축한다고 보면 전체 방향이 선명해진다.
SeedFold는 training/model scaling을, Proteína-Complexa와 OpenDDE는 inference-time scaling을 보여준다. 앞으로는 하나의 거대한 모델보다 moderate base model + intelligent sampling/search/verifier가 더 효율적인 경우가 많아질 수 있다는 것이 첨부 자료의 추론이다.
Boltz-2의 빠른 affinity prediction과 그 독립 검증을 함께 보면 foundation model이 FEP/MD를 완전히 없애기보다 어떤 후보에 고비용 physics를 사용할지 결정하는 front-end가 되는 방향도 유력하다.
apo/holo transition, cryptic pocket, metastable conformations, induced-fit state까지 포함한 확률적 world model로 이동해야 한다. 2026년 dynamics 연구가 이 방향의 초기 모습을 보여준다.
향후 가치 있는 출력은 단순 PDB 파일이 아니라 “내 답은 무엇이며, 왜 어느 정도 믿어도 되는가”를 함께 전달하는 evidence bundle일 가능성이 크다. 의료·제약 영역에서는 단순 accuracy보다 의사결정에 더 직접 연결된다.
단순 temporal split을 넘어 여러 novelty 축을 명시하고, test set을 사후에 가져오기보다 model freeze → 신규 실험 → prospective evaluation 순서를 채택해야 한다. Runs N’ Poses, PXMeter, FoldBench, Mac1 prospective analysis, benchmark auditing이 모두 이 필요성을 뒷받침한다.
OpenDDE의 최종 가치는 “가장 정확한 folding model”이 되는 데 있기보다, 실험을 어느 방향으로 할지 결정하고 그 결과로 다시 향상되는 공개형 scientific decision engine이 되는 데 있다고 볼 수 있다.
현재를 과대평가하지 않으면서도, open structural foundation이 왜 중요한지 마지막으로 정리한다.
그렇다고 현재를 과대평가해서도 안 된다. OpenDDE 저자들 스스로 현 모델이 ligand docking·virtual screening·affinity ranking을 완성하지 못했으며 active learning과 experimental feedback도 미래 확장이라고 구분한다. 따라서 가장 정확한 평가는 “Open Drug Discovery Engine의 완성”이 아니라 “그 엔진의 공개형 structural foundation이 본격적으로 등장했다”는 것이다.
최근 독립 평가와 benchmark 연구까지 종합하면 앞으로의 승부처는 단순 모델 크기가 아니다. OOD generalization, physical grounding, confidence calibration, dynamics, prospective validation, experimental closed loop가 함께 해결되어야 비로소 Drug Discovery Engine이라는 이름에 걸맞은 시스템이 된다.
이 문헌군을 연구논문 관점에서 한 단계 더 발전시키면 가장 유망한 주제는 “OpenDDE를 기반으로 structure–affinity–design–uncertainty–experimental feedback을 통합하는 Open Molecular Reasoning Engine”으로 정리된다.
OpenDDE + KG/RAG 기반 experimental evidence grounding
생성·예측 후보에 대한 explicit physics-aware verification
uncertainty-calibrated test-time sampling/search/ranking
leakage-resistant, novelty-aware prospective evaluation
이 네 축을 결합하면 단순 co-folding 성능 향상과 명확하게 차별화되는 연구 프레임을 만들 수 있다는 것이 첨부 자료의 최종 제안이다.
Folding, Reasoning, and Scaling with Open-source Drug Discovery Engine
OpenDDE · 2026 · arXiv
OpenDDE의 직접 원전. 현재 공개형 all-atom structural foundation의 범위와 한계를 확인하는 1차 출처다.
Accurate Predictions of Novel Biomolecular Interactions with IsoDDE
Isomorphic Labs · 2026 · Technical Report
structure–pocket–affinity를 DDE 개념으로 통합한 closed-system 대응축.
https://storage.googleapis.com/isomorphiclabs-website-public-artifacts/isodde_technical_report.pdf
Protenix – Advancing Structure Prediction Through a Comprehensive AlphaFold3 Reproduction
2025 · bioRxiv
Boltz-2: Towards Accurate and Efficient Binding Affinity Prediction
2025 · bioRxiv
Have protein-ligand cofolding methods moved beyond memorisation?
2025 · bioRxiv
generalization/memorization 문제의 핵심 논문.
Benchmarking all-atom biomolecular structure prediction with FoldBench
2025 · Nature Communications
From Dataset Curation to Unified Evaluation: Revisiting Structure Prediction Benchmarks with PXMeter
2025
One-shot design of functional protein binders with BindCraft
2025 · Nature
ODesign: A World Model for Biomolecular Interaction Design
2025 · arXiv
BoltzGen: Toward Universal Binder Design
2025 · bioRxiv
SeedProteo: Accurate De Novo All-Atom Design of Protein Binders
2025/2026 · arXiv
Scaling Atomistic Protein Binder Design with Generative Pretraining and Test-Time Compute / Proteína-Complexa
2026 · ICLR
Towards All-Atom Foundation Models for Biomolecular Binding Affinity Prediction / ADiT
2026 · ICLR
Protenix-v2: Broadening the Reach of Structure Prediction and Biomolecular Design
2026 · bioRxiv
https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.04.10.717613v1
Pearl: A Foundation Model for Placing Every Atom in the Right Location
2025 · arXiv
protein–ligand co-folding과 synthetic-data scaling에서 특히 관련이 깊다.
Vilya-2: Accurate structural modeling of chemically diverse molecular interfaces
2026 · arXiv
DyneTrion: A Spatio-temporally Coherent Generative Emulator for Protein Dynamics Across Timescales
2026 · arXiv
Large scale prospective evaluation of co-folding across 557 Mac1-ligand complexes and three virtual screens
2026 · eLife reviewed preprint
real-world prospective utility를 판단하는 중요한 반론·검증 연구.
Auditing widely used biomolecular benchmarks reveals systematic data inconsistencies
2026 · Chemical Science
benchmark leakage와 평가 신뢰성 문제를 다룬 핵심 연구.