생물의약품
생물의약품은 살아 있는 생물에서 온 분자다. 단백질일 수도, 핵산일 수도, 세포일 수도 있다. 단클론항체가 특정 항원에 작용한다. 인플릭시맙은 종양괴사인자 알파(TNF-α)에, 트라스투주맙은 HER2에, 오말리주맙은 IgE에 작용한다. 조직 플라스미노젠 활성인자와 인터루킨 같은 효소·사이토카인이 면역계 활동을 조절하거나 대사를 개선하는 데 쓰인다. 올리고뉴클레오타이드와 RNA 간섭은 특정 RNA 가닥을 겨냥해 유전자를 직접 관리한다.
초기 연구의 중심은 인슐린이었다. 지금은 펩타이드와 단백질의 계열이 만들어지고 있고, 융합 단백질, 이중특이 항체, 항체–약물 접합체가 새 세대로 개발된다. 다만 대부분이 여전히 비경구 투여, 곧 주사이며, 생물의약품을 쓰는 환자 상당수가 만성질환자라는 점이 그 부담을 키운다.
2.5 같은 네 약, 다른 순위
이 장에서 데이터가 가장 구체적인 대목은 천식 생물학제제 비교 연구다. 네 가지 약이 있다. 오말리주맙(IgE 억제), 메폴리주맙과 벤랄리주맙(IL-5 / IL-5 수용체 억제), 두필루맙(IL-4 / IL-13 억제).
악화 횟수로 재면 두필루맙이 1위다. 나머지 셋은 두필루맙보다 악화가 19–36퍼센트 많다.
그런데 입원으로 재면 달라진다. 벤랄리주맙과 메폴리주맙의 입원율이 가장 낮았고, 메폴리주맙은 두필루맙보다 입원 위험이 약 24퍼센트 낮았다. 다만 원문은 이 차이가 통계적으로 그리 강하지 않았다고 함께 적는다.
원문이 제시하는 설명은 환자 선택이다. 두필루맙 사용자의 거의 절반이 비용종을 동반했지만 다른 약 사용자는 6–13퍼센트에 그쳤다. 항IL-5 계열은 호산구성 천식에 주로 쓰인다. 애초에 다른 환자에게 쓰이는 약을 비교한 것이다.
성향점수 매칭으로 나이·성별·동반질환·병용약을 맞췄지만, 처방 이유 자체가 다른 데서 오는 교란은 그렇게 지워지지 않는다. 원문의 결론도 그래서 “임상 결정은 표현형과 바이오마커와 동반질환을 함께 봐야 한다”는 것이다.
이 연구는 후향적 매칭 코호트 연구다. 성향점수 매칭과 음이항 회귀를 썼다. 둘 다 고전 통계 기법이지 기계학습이 아니다.
그런데 이 사례는 “2장 — 생물의약품에서의 AI” 안에 “사례 연구”로 들어가 있다. 좋은 연구이고 좋은 교훈을 주지만, AI가 생물의약품에서 무엇을 했는지를 보여 주는 사례는 아니다. 이 장에서 AI의 구체적 성과로 제시되는 것은 뒤에 나오는 AlphaFold와 유전자 편집 도구들 쪽이다.
2.6 AlphaFold
2021년 딥마인드의 AlphaFold가 단백질 구조 예측을 바꿨다.
X선 결정학이나 저온전자현미경에 견줄 만한 원자 수준 해상도로 3차원 구조를 예측했다.
진화 정보, 잔기 사이의 접촉, 기하학적 제약을 결합한 신경망 구조 덕분이다.
CASP14 대회에서 이전에 풀리지 않은 단백질 구조를 정확히 예측했다.
정밀의료와 생물의약품에서 AlphaFold는 구조 기반 설계를 돕고, 변이가 단백질 기능에 미치는 영향을 평가하게 한다. 공개 데이터베이스가 사람 단백질 거의 전부의 예측을 제공하므로 항체 공학, 효소 설계, 치료용 생물의약품 작업의 도구가 크게 늘었다.
2.7 한계
- 데이터 품질 — AI는 깨끗하고 크고 표준화된 데이터셋을 요구하는데 생물의약품 데이터는 대개 흩어져 있고 일관되지 않다.
- 블랙박스 — 생물의약품 분야는 면역 경로와 바이오마커에 근거한 명확한 설명을 기대한다. 그 설명이 없으면 결과를 온전히 신뢰하지 않는다.
- 규제 — 규제 기관은 명확하고 재현 가능한 근거를 요구하는데 AI가 그것을 대지 못한다.
- 통합 — AI 예측이 실제 생물학과 어긋나 개발 후반에 실패하는 경우가 있다.
세포치료
세포치료는 몸 밖에서 선별하고 배양하고 약리적으로 처리하거나 조작한 세포를 전달해 질병을 예방하거나 치료하는 방식이다. 손상된 장기나 조직의 기능을 회복하거나 대체하거나 개선하려 한다. 세포는 환자 자신, 공여자, 또는 다른 종에서 온다.
말초혈 줄기세포 이식이 골수 이식을 대체하고 있고, 급성·만성 상처 치료에도 쓰인다. 급성 상처에서는 공여 부위의 이환을 줄이고 흉터 구축을 줄이며 치유를 앞당긴다. 만성 상처에서는 치유 능력이 좋은 세포를 이식해 상처 바닥을 치유에 유리한 환경으로 바꾼다.
| 세포치료 유형 | 세포 출처 |
|---|---|
| 조혈모세포 (HSTC) | 골수 · 말초혈 · 제대혈 |
| 중간엽줄기세포 (MSC) | 골수 · 지방조직 · 제대 |
| 유도만능줄기세포 (iPSC) | 조혈세포 또는 분화된 피부조직 |
| CAR-T 세포치료 | 환자의 T세포 (유전자 조작) |
| 체세포 치료 | 췌도세포 · 뉴런 · 섬유아세포 |
| 신경세포 치료 | 신경 줄기세포 · 전구세포 |
| 이종 세포치료 | 돼지 등 동물 유래 세포 |
| 자연살해(NK)세포 치료 | 말초혈 · 제대혈 |
3.3 CAR-T 세포치료
환자의 T세포를 유전자 조작해 종양 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체를 발현시킨다.
이 T세포가 B림프구의 CD19와 형질세포의 B세포 성숙 항원(BCMA)을 겨냥해
암세포를 파괴한다. 주로 혈액암에 쓰인다.
AI가 여기서 하는 일은 반응 예측 모형이다. 종양 변이 부담, 항원 제시 경로의 변화, 종양 항원의 하향 조절이나 소실, 종양 미세환경, 소진된 표현형 같은 복잡한 매개변수를 함께 분석해 치료 적격 판정, 반응 예측, 재발 위험과 시점을 가늠한다.
CRISPR-Cas9와 결합하면 벡터의 유전체 편집을 최적화해 제조를 개선할 수 있다. AI 알고리즘이 유전 표적을 짚고, 조절 요소를 제거하고, 오프타깃 효과를 예측해 더 안전한 치료를 만든다. 혈액암을 넘어선 확장 가능성이 여기서 나온다.
3.6 한계
가장 큰 어려움은 잘 특성화되고 크고 표준화된 고품질 데이터셋의 부재다. 현재 세포치료 환경에서 환자 데이터는 대개 방대하지 않고 균질하지도 않아 예측력이 제한된다. 적은 데이터로 학습한 모형은 다른 치료 환경에 적용되지 않는다. 세포 상호작용의 다층적 생물학적 복잡성이 계산 모형화를 더 어렵게 만든다. AI 기반 치료의 규제는 아직 미비하고, 조화된 국제 표준의 부재가 임상 전환을 늦춘다.
유전자치료
유전자치료는 1972년 의사 시어도어 프리드먼과 생화학자 리처드 로블린이 처음 제안했다. 질병을 치료하거나 예방하기 위해 개인의 유전자를 조작하는 기법이다.
제안에서 첫 시술까지 18년이 걸렸다. 그리고 그 시술도 완치는 아니었다. 이 두 사실이 이 절 전체를 읽는 기준이 된다.
4.2–4.4 무엇을 어떻게 바꾸는가
생식세포 vs 체세포
생식세포 유전자치료는 정자·난자나 초기 배아의 유전자를 바꾼다.
변경이 유전되어 다음 세대로 전달된다.
가족 내 유전질환을 없앨 가능성이 있지만
후대에 미칠 영향이 알려지지 않았고 그 유전자를 물려받는 사람이 동의할 수 없다.
많은 나라에서 금지되어 있다.
체세포 유전자치료는 치료받은 개인에게만 영향을 주고 후대로 전달되지 않는다.
일정한 기준 아래 널리 받아들여지고 실제로 쓰인다.
벡터와 경로
바이러스 벡터(레트로·아데노·아데노 연관·렌티바이러스)는 효율과 특이성이 높고
대개 한 번의 투여로 충분하다.
비바이러스 벡터(리포솜, 전기천공, 나노입자)는 값싸고 대량 생산이 쉬우며
면역원성이 낮고 큰 전이유전자를 실을 수 있으며 반복 투여가 가능하다.
경로는 셋이다. 생체 외는 세포를 꺼내 조작한 뒤 되돌려 넣고,
생체 내는 몸에 직접 주입하며,
현장은 병든 조직이나 장기에 직접 넣는다.
네 가지 전략
- 유전자 대체 — 기능이 없거나 사라진 유전자를 건강한 것으로 바꾼다. 기능 상실 변이를 다룬다.
- 유전자 추가 — 결함 유전자를 대체하지 않고 치료적 이득을 주는 유전자를 넣는다. 보호 단백질, 면역 조절 인자, 효소를 암호화한다. 암 치료와 감염병 면역 강화에 쓴다.
- 유전자 녹다운 — 독성 획득 변이가 만드는 독성 산물을 줄이거나 침묵시킨다. RNA 간섭, 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 쓴다. 헌팅턴병 같은 신경퇴행성 질환에 적용된다.
- 유전자 편집 — 유전체를 정밀하게 바꿔 변이를 교정한다. ZFN, TALEN, CRISPR-Cas9을 쓴다. 단일유전자 질환의 점 돌연변이 교정, 숙주 DNA에 통합된 바이러스 유전체 제거, CAR-T 같은 면역세포 조작에 쓰인다.
4.6 AI가 붙는 자리 — 네 가지 편집 방식
어디를 자를 것인가
유전체 맥락, Cas 단백질 유형, 원하는 변이 유형, 온타깃·오프타깃 점수, 잠재적 오프타깃 부위, 편집이 유전자 기능과 세포 표현형에 미칠 영향을 함께 본다.
DNA 두 가닥을 끊지 않고
표적 부위의 개별 DNA 염기를 직접 바꾼다. 두 가닥을 모두 제거할 필요가 없다.
역전사로 넣고 빼고 바꾼다
삽입·결실·치환을 폭넓게 도입할 수 있지만 높은 편집 정확도와 순수한 결과를 얻으려면 gRNA 최적화가 필요하다.
서열을 바꾸지 않고
DNA 서열을 바꾸는 대신 유전자 조절에 근거해 표적을 수정한다. 메틸화와 염색질 패턴을 분석해 활성화·침묵용 sgRNA를 예측한다.
오프타깃 절단 부위 예측에서 CNN을 쓴 piCRISPR가 AUROC 0.998을 달성했다고 적혀 있다. 이 장에서 가장 높은 성능 수치이자, 확인이 필요한 수치다.
오프타깃 예측은 극단적으로 불균형한 문제다. 유전체 전체에서 실제로 잘리는 부위는 극소수이고 나머지는 전부 음성이다. 이런 데이터에서는 거의 모든 후보를 ‘잘리지 않는다’고 답해도 AUROC가 1에 가깝게 나올 수 있다.
16장에서 본 대로, 그리고 17장이 명시한 대로, 이런 상황에서는 정밀도–재현율 곡선이나 F1이 AUROC보다 실상을 잘 보여 준다. 원문에는 그 수치가 없다. 임상에서 오프타깃 편집은 ‘놓치면 안 되는’ 사건이므로 재현율이 특히 중요하다.
세 갈래를 나란히
| 생물의약품 | 세포치료 | 유전자치료 | |
|---|---|---|---|
| 정의 | 살아 있는 생물에서 온 치료 제품. 재조합 단백질, 펩타이드, 백신 | 몸 밖에서 살아 있는 세포를 조작해 손상된 조직을 복구·대체·재생 | 유전자의 추가·제거·변경으로 유전 물질을 직접 바꿔 질병을 치료·예방 |
| 기전 | 수용체 조절이나 면역 신호를 통해 특정 분자·경로를 겨냥 | 조작된 세포를 전달해 기능이나 면역 반응을 회복 | 유전 물질을 생체 외 또는 생체 내에서 도입·편집해 단백질 발현을 바꾸고 유전적 결함을 교정 |
| 응용 | 자가면역질환, 암, 만성 염증질환. 단클론항체, 사이토카인 치료 | 재생의료, 암 면역치료, 퇴행성 질환 | 유전질환, 암, 감염병, 일부 희귀질환 |
| AI의 역할 | 단백질 공학, 전달 시스템 최적화, 면역원성 예측 | 배양 조건 최적화, 면역세포 조작, 환자 반응 예측 (특히 CAR-T) | CRISPR 가이드 설계 개선, 오프타깃 예측, 임상시험 환자 선정 간소화 |
| 규제 현황 | 다수가 이미 널리 승인되어 여러 적응증에서 상업적으로 쓰인다 | 승인된 세포치료가 늘고 있다. CAR-T가 중요하게 자리 잡았고 더 많은 질환에 자주 쓰이고 있다 | 일부가 희귀 유전질환과 특정 암에서 승인되었다. 추가 적응증은 여전히 임상시험 중이다 |
세 칸이 각각 ‘널리 승인’, ‘늘고 있다’, ‘일부 승인, 나머지는 시험 중’이다. 개입의 깊이가 깊어지는 순서와 정확히 반대로 성숙도가 얕아진다.
이것은 우연이 아니다. 단백질 하나를 넣는 일과, 살아 있는 세포를 넣는 일과, 유전 정보를 영구히 바꾸는 일은 되돌릴 수 있는 정도가 다르다. 되돌리기 어려울수록 승인의 문턱이 높다.
이 표를 읽는 사람에게 필요한 것은 그 대응 관계다. AI의 역할 행이 세 칸 모두 비슷하게 낙관적인 것과 달리, 규제 현황 행은 세 칸이 확연히 다르다.
05 서열 데이터와 바이오마커
고속 대량 서열 데이터와 결합된 AI가 정밀의료를 바꾸고 있다. 특히 종양학에서 그렇다. 랜덤포레스트, XGBoost, 그래디언트 부스팅 같은 알고리즘이 복잡한 유전자 발현 데이터를 분석해 가장 유의미한 질병 바이오마커를 고른다. 환자 시료와 정상 시료의 RNA-seq 데이터를 차등 발현 분석에 넣으면 유의하게 상향·하향 조절된 유전자가 드러나고, 이것이 바이오마커가 되어 조기 진단과 예후 판정을 돕는다.
편향과 결론
6절의 논지는 간명하다. AI가 유전자, 진료 기록, 검사, 종양의 분자 프로파일을 한데 모으면 진료를 개인화할 수 있다. 그런데 현실의 데이터는 지저분하다. 병원마다 기록 방식이 다르고, 빠진 항목이 있고, 소수 환자군이나 희귀 질환은 충분히 대표되지 않는다.
대응으로는 기록 방식의 표준화, 더 포괄적이고 다양한 데이터 수집, 모형의 중립성에 대한 지속적 점검이 제시된다. 과소대표된 집단을 학습 데이터에서 균형 맞추는 기법과 편향 인식 알고리즘도 함께 언급된다. 그리고 더 나은 기술만이 아니라, 모든 환자가 배경과 무관하게 그 약속을 나눠 갖게 하는 방법이 필요하다는 것으로 끝난다.
이 절은 이 장의 다른 절과 문체가 뚜렷이 다르다. 학술적 서술 대신 대화체에 가까운 문장이 이어진다.
내용의 신뢰도와는 별개의 문제이고, 오히려 이 장에서 가장 읽기 쉽고 논지가 분명한 절이기도 하다. 다만 한 장 안에서 절마다 문체가 달라진다는 사실은 여러 저자가 나눠 쓴 뒤 통합 편집을 거치지 않았을 가능성을 시사한다. 2.4절이 인용한 다른 리뷰를 ‘우리’라는 1인칭으로 요약한 대목도 같은 성격의 흔적이다.
이 장이 남기는 것
천식 생물학제제 네 종은 악화로 재면 두필루맙이 1위이고, 입원으로 재면 메폴리주맙 쪽이 낫다. 어느 결과를 재느냐가 어느 약이 좋으냐를 바꾼다. 그리고 두 순위 모두 환자 선택의 차이로 설명될 수 있다.
표 18.2의 마지막 행이 그것을 보여 준다. 단백질을 넣는 일은 널리 승인되었고, 세포를 넣는 일은 늘고 있고, 유전 정보를 바꾸는 일은 일부만 승인되었다. 되돌리기 어려울수록 문턱이 높다.
유전자치료는 1972년 제안되어 1990년 처음 시술되었다. 아샨티 데실바는 정상적인 삶을 살게 되었지만 합성 효소가 완전히 필요 없어지지는 않았다. 이 장이 그 사실을 함께 적은 것은 값지다.
오프타깃 예측처럼 극단적으로 불균형한 문제에서 AUROC가 1에 가까운 것은 성능의 증거가 아닐 수 있다. 정밀도–재현율 쪽 수치가 필요하다.
이 장은 넓게 훑는 개관이다. 세 가지 치료 양식을 각각 정의하고, AI가 붙는 자리를 나열하고, 한계를 적는다. 깊이 파고들지 않고 개별 항목의 서술도 짧다. 이 책의 마지막 부분에서 전체를 정리하는 자리에 놓인 장으로 읽으면 적절하다.
그런 장으로서 가장 값진 것은 표 18.2의 마지막 행이라고 본다. 세 양식의 ‘AI의 역할’은 모두 비슷하게 낙관적으로 적혀 있는데 ‘규제 현황’은 확연히 다르다. 기술의 가능성은 나란히 놓여도 환자에게 도달한 정도는 나란하지 않다. 이 책 전체가 반복해서 부딪힌 문제를 한 표의 두 행이 요약한다.
두 번째로 값진 것은 2.5절의 천식 사례다. 아이러니하게도 이 사례에는 AI가 없다. 성향점수 매칭과 음이항 회귀를 쓴 고전적 약물역학 연구다. 그런데 이 장에서 가장 구체적이고 가장 많이 가르친다. 같은 네 약의 순위가 지표에 따라 뒤집히고, 그 뒤집힘조차 환자 선택의 차이로 설명될 수 있다는 것. AI 모형의 성능 수치를 읽을 때 필요한 감각이 정확히 이것이다.
확인이 필요한 것도 있다. piCRISPR의 AUROC 0.998은 불균형 문제에서의 AUROC라는 점을 감안해 읽어야 하고, 2.4절은 인용한 리뷰의 내용을 1인칭으로 옮겨 놓아 누구의 작업인지 흐려져 있으며, 6절은 문체가 다른 절과 뚜렷이 다르다. 여러 저자의 원고가 통합 편집을 충분히 거치지 않은 흔적으로 보인다.