제19장 · 조각 기반 설계와 스캐폴드 호핑 — 무엇을 남기고 무엇을 바꾸는가

SECTION 01–02

조각과 뼈대

분자를 부품으로 나눠 본다

분자를 볼 때 이 장이 나누는 부품은 넷이다. 고리계(ring system), 링커(linker), 곁사슬(side chain), 그리고 고리계와 링커를 합친 뼈대(framework).

스캐폴드는 화합물의 본질적 구조를 담고 다른 기능 요소가 붙는 토대가 되는 주된 분자 구조다. 기능적 스캐폴드는 표적과 상호작용하는 요소를 품고 있고, 구조적 스캐폴드는 핵심 상호작용 부위가 적절한 기하 구조로 붙을 수 있도록 출구 벡터를 제공한다.

조각과 뼈대 Fig. 19.1–19.3 · reconstructed

그림 1 · Fig. 19.1–19.3 재구성 원문의 세 그림이 담은 내용을 하나의 도해로 합쳤다. 실제 화합물이 아니라 개념 도식이며 원문 그림을 그대로 옮긴 것이 아니다. 네 번째 관점은 원문의 정의 문장 자체를 다룬다.

이 장의 정의 문장

1절 세 번째 문장이 두 기법을 이렇게 구분한다.

“조각 기반 설계는 알려진 활성 화합물에서 유래한 작고 저분자량인 조각을 쓰며 핵심 스캐폴드가 변형된다. 반면 스캐폴드 호핑은 반대 기법을 쓴다. 곧 조각은 그대로 두고 핵심 스캐폴드를 변형한다.”

‘반대 기법’이라고 해 놓고 두 절이 같은 말을 한다. 앞뒤 문장과 이후 절들의 서술로 미루어 첫 절은 ‘조각을 키우고 잇고 합쳐 분자를 만든다’는 뜻으로 읽어야 한다. 2절이 조각 기반 설계의 작업 흐름을 조각 생성 → 성장·연결·병합 → 선별로 적고 있어 그 해석이 맞다.

사소한 오탈자로 보일 수 있지만, 한 장의 두 주제를 가르는 정의 문장이라는 점에서 그렇지 않다. 이 문장만 읽고 두 기법의 차이를 이해하려는 독자는 차이를 알 수 없다.

SECTION 02–03

조각에서 리드로

규칙 기반, 규칙 없는 방식, 그리고 생성 모형

조각 기반 설계의 작업 흐름은 조각 생성 → 성장·연결·병합을 통한 진화 → 약물다운 성질의 선별이다. 가진 정보에 따라 리간드 기반, 구조 기반, 그 혼합의 세 갈래로 나뉜다.

규칙 기반 — 구성 요소나 활성 화합물로부터 분자를 조립하는 규칙을 쓴다. 토플리스 체계가 초기의 대표적 방법이다. 분자량, 용해도, 지용성, 매치드 분자쌍 같은 규칙, 또는 작용기와 분자 골격의 변형을 분석하는 경험칙으로 잠재 리드 유사체를 단계적으로 생성·최적화한다. 다만 합성이 복잡해지고 생리활성 예측력이 떨어지는 한계가 있었다.
합성 지향 — 리간드 생성과 구성 요소 조립의 합성 규칙에 초점을 둔다. 합성 가능한 라이브러리 설계에 유용하다. CHIPMUNK, BI CLAIM.
혼합 — 합성 가능성과 생리활성 화합물과의 유사성을 함께 높인다. TOPAS, DINGOS, DOGS.
규칙 없는 방식 — 분자 구성 규칙을 고려하지 않고 생성한다. 오늘날에는 생성 딥러닝 모형이 새 화합물을 표집한다.

드노보 설계라는 발상 자체는 오래되었다. 역QSAR — 기존 QSAR 모형을 이용해 원하는 성질에 해당하는 기술자 값을 찾아 새 분자를 생성하는 문제 — 가 그 뿌리다. 모든 드노보 접근이 공통으로 안는 문제는 조합적 폭발이다. 원자 유형과 분자 위상이 너무 많아 탐색할 공간이 감당되지 않는다.

도구	특징
Chemical VAE	변분 오토인코더로 화학 구조를 합성적으로 설계한다
JunctionTree VAE	정션 트리 VAE로 드노보 분자를 만든다
Neural graph fingerprints	합성곱 신경망으로 새 분자의 성질을 예측한다
ODDT	화학정보학·분자 모형화 도구 모음. 랜덤포레스트 점수와 신경망 점수를 쓴다
ORGANIC	기계학습 기법으로 유리한 속성을 갖는 분자를 만든다
REINVENT	순환신경망과 강화학습으로 드노보 분자를 설계한다

표 19.1 원문이 정리한 드노보 설계 도구. 원문은 각각의 공개 저장소 주소도 함께 싣는다.

검증의 표준

생성 모형이 늘어나면서 공정한 비교가 문제가 되었다. 생성된 분자 표현의 유효성, 신규성, 알려진 활성 분자와의 화학적·생물학적 유사성, 스캐폴드와 조각의 다양성을 표준화된 방식으로 검증할 필요가 생겼다. GuacaMol과 MOSES가 여러 생성 신경망과 유전 알고리즘을 구현해 비교 지표를 제공한다.

이 절이 짚는 비대칭

지금까지 딥러닝 기반 드노보 접근은 대부분 리간드 기반이다. 결합 부위 정보를 활용하는 구조 기반 생성 설계는 아직 탐색되지 않은 거대분자를 겨냥할 보완적 연구 경로인데, AI와 딥러닝이 아직 널리 침투하지 않았다고 원문은 적는다.

이 지적은 값지다. 생성 모형의 성과가 화려하게 보고되는 영역과 실제로 표적 구조를 다뤄야 하는 영역이 다르다는 뜻이기 때문이다.

실제로 만들어진 분자

Merk 등이 레티노이드 X 수용체와 PPAR 작용제 분자를 생성했다. 복잡한 규칙과 무관하게 치료 효과를 갖는 분자다. 다섯 개를 설계해 그중 네 개가 세포 분석에서 조절 활성을 보였다. Popova 등은 생성 심층망과 예측 심층망을 결합한 강화학습 전략을 만들었다. 생성 모형이 더 고유한 SMILES 문자열을 만들고, 예측 모형이 그 성질을 내다본다.

SECTION 04–07

뼈대를 갈아 끼운다

스캐폴드 호핑의 다섯 전략과 여덟 가지 계산 기법

스캐폴드 호핑은 리드 호핑, 리프프로깅, 케모타입 스위칭이라고도 불린다. 생리활성 화합물의 중심 분자 골격을 체계적으로 바꾸되 생물학적 활성은 보존하는 일이다. 달리 말하면 알려진 참조 화합물과 다른 핵심 구조를 가진 활성 화합물을 찾는 것이다.

이 접근이 열어 주는 것은 여럿이다. 새 화학 공간의 탐색, 약동학적 성질·지용성·극성·독성의 개선, 지식재산권 문제의 우회, 약물 내성의 극복, 그리고 더 단단한 스캐폴드를 도입해 결합친화도를 높이는 것.

전통적 다섯 전략

위상학적 호핑 — 중요한 파마코포어 특징 사이의 위상적 연결을 유지하면서 스캐폴드를 바꾼다. 그래프 기반 기법과 2차원 기술자를 자주 쓴다.
작용기 치환 — 공간적·물리화학적 특성이 비슷한 것으로 작용기를 바꾼다. 활성을 유지하면서 대사 안정성을 높이고 독성을 낮춘다.
파마코포어 기반 호핑 — 생물학적 활성에 필요한 특징(수소결합 공여체·수용체, 소수성 중심)을 식별한 뒤, 그 특징을 공간적으로 재현할 수 있는 새 스캐폴드를 만든다.
형태 기반 호핑 — 알려진 리간드의 3차원 형태와 정전기 퍼텐셜에 후보 분자를 맞춘다. ROCS와 EON으로 구조는 다르지만 기능은 비슷한 분자를 만든다.
구조 기반 호핑 — 표적의 3차원 구조를 알 때 쓴다. 조각 기반 설계, 동역학 시뮬레이션, 분자 도킹으로 스캐폴드와 활성 부위의 결합 상호작용을 직접 평가한다.

방법	도구	장점	한계
파마코포어 모형화	Catalyst · LigandScout · Phase	핵심 상호작용을 추상화한다. 스캐폴드 치환에 유용하다	초기 리간드 데이터의 품질에 의존한다. 지나치게 일반적일 수 있다
분자 도킹	AutoDock · Glide · GOLD	리간드–단백질 상호작용의 구조적 통찰. 대량 처리가 가능하다	위양성이 나올 수 있다. 점수 함수가 늘 정확하지는 않다
가상 스크리닝	ZINC15 · DOCK · Schrödinger Suite	합성 전에 히트를 찾는 비용 효율적 방법	화합물 라이브러리의 품질과 도킹 규약에 정확도가 좌우된다
3차원 형태·정전기	ROCS · EON (OpenEye)	눈에 띄지 않는 생물등가체를 찾는 데 효과적이다	형태와 정전기만으로는 드러나지 않는 상호작용(수소결합 등)을 놓칠 수 있다
조각 기반 설계	MOE · Schrödinger FBDD · BIOVIA fragment network	화학적 다양성이 높고 분자량이 낮은 히트를 낸다	구조 기반 데이터(X선·NMR)를 요구하는 경우가 많다
기계학습 · AI	DeepScaffold · ChemTS · MolGAN · REINVENT	신규하면서 합성 가능한 스캐폴드를 만든다. 대규모 데이터에서 배운다	크고 잘 큐레이션된 데이터셋과 광범위한 검증이 필요하다
QSAR 모형화	KNIME · MOE · AutoQSAR · Orange · PyQSAR	해석 가능한 모형. 스캐폴드 우선순위 결정에 유용하다	학습 공간을 벗어나면 외삽이 나쁘다. 과적합 위험이 있다
드노보 설계	LUDI · DeepGen · GENTRL · LigBuilder 3.0	화학 공간을 넓히고 새 화학 개체를 만든다	합성 가능성과 정확도를 확보하기 어렵다

표 19.2 원문의 비교표를 옮겼다. 한계 열을 세로로 읽으면 공통점이 보인다 — 여덟 방법 중 다섯이 데이터의 품질이나 규약에 정확도가 좌우된다고 적는다.

여러 방법을 한 파이프라인에 엮어 쓰는 것이 실제 관행이다. 원문이 드는 예는 AI(ChemTS)로 스캐폴드를 생성하고, 도킹(Glide)으로 검증하고, 파마코포어 적합성(LigandScout)으로 평가하는 흐름이다.

SECTION 08–09

네 갈래의 생성 모형

VAE · 강화학습 · 그래프와 트랜스포머 · 확산과 일관성

a · VAE

변분 오토인코더

큰 데이터셋으로 연속적이고 고차원인 특징 임베딩을 학습한다. GraphGMVAE는 가우시안 혼합 변분 오토인코더로 스캐폴드와 곁사슬을 서로 다른 분포에 인코딩해, 파마코포어 성질을 유지하면서 정확한 스캐폴드 변형을 가능하게 한다. ScaffoldGVAE는 다중시점 그래프 신경망 위에 세워져 곁사슬은 보존하면서 분자 스캐폴드만 바꾸려 한다.

b · 강화학습

보상과 벌점으로 배운다

RuSH(Reinforcement learning for Unconstrained Scaffold Hopping)가 핵심 진전이다. 조각 기반이 아니라 분자 전체를 생성하게 해 더 넓고 덜 치우친 화학 공간을 탐색하고, 신규하고 특허 가능한 스캐폴드를 찾을 확률을 높인다. TurboHopp은 도킹 점수, 합성 접근성, 조각 연결성을 보상 체계에 통합한다.

c · GNN과 트랜스포머

분자는 원래 그래프다

그래프 신경망은 분자 그래프에서 직접 학습해 원자–결합 관계를 포착한다. 위상 정보와 공간 정보를 보존하므로 스캐폴드 호핑에 결정적이다. DeepHop은 분자 그래프, SMILES, 단백질 서열을 함께 처리하는 다중양식 트랜스포머로 맥락에 맞는 스캐폴드 호핑을 수행한다.

d · 확산과 일관성

잡음을 분자로

확산 모형은 물리적 확산 과정을 모사해 무작위 잡음을 점진적으로 다듬어 분자 구조를 만든다. 일관성 모형은 여러 단계의 잡음 제거 대신 한 번의 변환으로 분자를 생성한다. TurboHopp은 결합 포켓을 조건으로 삼는 3차원 일관성 모형을 쓰며, 확산 기반 접근보다 최대 30배 빠른 추론을 품질 손상 없이 달성했다고 보고한다.

인용을 확인해야 할 대목

이 절과 앞 절에서 인용 문헌이 주장과 맞지 않는 자리가 여럿 보인다. 원문의 참고문헌 목록만으로 확인되는 것들이다.

“TurboHopp이 도킹 점수와 합성 접근성을 보상 체계에 통합한다”는 서술에 Schuffenhauer 외(2007)가 붙어 있다. 같은 문헌은 앞서 ‘스캐폴드’의 정의를 밝히는 자리에도 인용되었다. 2007년 논문이 2020년대 모형의 설계를 설명할 수는 없다.

“DiffHopp과 TurboHopp이 일관성 규제와 확산 모형을 활용했다”는 서술에는 Chen 외(2018) ‘신약 발굴에서 딥러닝의 부상’이 붙어 있다. 같은 문제다.

SPiDER가 이소마크로인·피페르롱구민·그라베올리닌을 세로토닌 2B 수용체와 TRPV 채널의 조절제로 식별했다는 서술에는 Aksu 외(2013)가 붙어 있는데, 그 논문의 제목은 “습식 과립법으로 제조한 라미프릴 정제의 핵심 품질 특성을 제어하기 위한 AI 기법 기반 설계 품질 접근”이다. 정제 제조 공정에 관한 논문이다.

같은 문단의 EC₅₀ 값도 확인이 필요하다. 원문은 5-리폭시게나제 11 mM, PPARγ 8 mM처럼 밀리몰 단위로 적는데, 그 농도는 약물 리드의 활성값으로 보기 어렵다. 마이크로몰(μM)의 ‘μ’가 조판에서 사라졌을 가능성이 크다.

SECTION 10

수치를 검증한다

영향과 이득 · 그리고 나란히 놓여서는 안 되는 두 숫자

>70%

DeepHop 생성 분자 중 모분자보다 생리활성이 높아진 비율. 3차원 유사성은 높고 2차원 스캐폴드 유사성은 낮다

약 40%

AI 기반 연구 중 전임상 개발에 집중된 비율

144개

AAM 기법이 희귀질환용으로 찾아낸 신규 스캐폴드 약물 재창출 후보

$54B

AI가 절감할 수 있다고 추산된 제약 산업 연간 비용 (합성·선별 26 + 임상·분석 28)

원문은 여기에 더해 맥킨지 글로벌 연구소의 추산을 인용한다. 생성형 AI가 제약·의료제품 산업에서 연간 600억–1,100억 달러의 경제적 가치를 열 수 있다는 것이다.

나란히 놓여서는 안 되는 두 숫자

10절 b항이 이렇게 적는다.

“전통적으로 모든 임상 단계를 통과하는 분자는 5–10퍼센트에 그친다. 반면 AI로 발굴된 분자는 1상 임상시험 성공률이 80–90퍼센트에 이르러 전통적 연구개발 생산성을 거의 두 배로 높인다.”

두 숫자가 재는 것이 다르다. 5–10퍼센트는 1상부터 3상까지 전부 통과한 비율이고, 80–90퍼센트는 1상 하나만 통과한 비율이다. 1상은 소수의 대상자에서 안전성을 확인하는 단계이고, 전통적 방식으로도 1상 통과율은 원래 절반을 넘는다. 비교하려면 AI 분자의 ‘전 단계 통과율’을 대야 하는데 그 값은 제시되지 않는다. 아직 3상까지 간 AI 유래 분자가 충분치 않아서일 가능성이 크다.

덧붙여 같은 문장의 “승인된 후보 열 중 하나만 시장에 도달한다”는 표현도 어색하다. 승인은 곧 시장 진입을 뜻하기 때문이다.

이 지적이 AI의 기여를 부정하는 것은 아니다. 다만 ‘거의 두 배’라는 결론은 이 두 숫자로부터 나오지 않는다.

지수가 사라진 자리

10절 d항은 미탐색 화학 공간이 “약물다운 분자를 최대 10에서 60개 담고 있는 것으로 여겨진다”고 적는다.

2절이 화학 공간의 크기를 10⁶⁰–10⁶³으로 적었으므로 이 대목도 10⁶⁰이었을 것이다. 조판에서 지수가 사라진 것으로 보인다. 2절의 “1060–1063”도 같은 손상이다.

이런 손상은 읽는 사람이 알아채기 쉽지만, 숫자를 그대로 옮겨 인용하면 60개와 10⁶⁰개의 차이가 사라진다.

산업 현장의 적용

SyntaLinker–Hybrid — 키나아제 억제제 개발에서 고도로 보존된 ATP 결합 포켓 안의 결합 상호작용을 유지하면서 스캐폴드를 치환한다. 특허가 촘촘한 단백질을 겨냥한 ‘미투’ 설계를 가능하게 한다.
AAM(아미노산 매핑) — 희귀질환용으로 신규 스캐폴드를 가진 약물 재창출 후보 144개를 찾아냈다. 시장 유인이 적어 전통적 방법이 잘 작동하지 않는 영역이다.
기업 도입 — 아스트라제네카, 화이자, 리제네론이 핵심 절차에 도입했다고 적는다. 아스트라제네카와 얀센, 베네볼런트AI 사이의 전략적 제휴가 사례로 제시된다.

SECTION 11

남아 있는 것

미래 방향 · 그런데 이 절이 가장 정직하다

11절은 ‘미래 방향’이라는 제목을 달고 있지만 실제 내용의 대부분은 현재의 한계다. 그리고 그 서술이 이 장에서 가장 구체적이다.

“AI 모형은 친화도가 개선된 분자를 예측하는 데 도움을 줄 수 있지만, 그 돌파는 화학적 취급 가능성, 생물학적 상호작용, 합성 실현 가능성에 달려 있다. 그런데 AI가 설계한 분자 대부분은 합성이 불가능하고 약리학적 적절성이 없다.”

3차원과 엔트로피 제약의 부재 — 공간적·엔트로피적 제약이 고려되지 않아 결국 감당할 수 없이 많은 리드 후보가 쏟아진다.
데이터의 이질성 — ChEMBL과 BindingDB 같은 데이터셋은 고해상도 조각 데이터가 없다. 조각 라이브러리가 독점적이고 실험 분석 결과에 접근이 제한되어 모형 학습과 일반화가 막힌다.
데이터 불균형 — 활성과 비활성 화합물의 불균형이 예측 성능을 왜곡해 외부 검증 성적이 나빠진다.
해석가능성 — 어느 조각을 왜 골랐는지, 어떤 스캐폴드 호핑을 왜 권했는지를 CNN이나 RNN 같은 구조에서 되짚기 어렵다. 돌출 지도와 어텐션이 시도되지만 신약 발굴 초기 단계에서의 적용 가능성은 여전히 제한적이라고 적는다.
일반화 실패 — 특정 표적이나 조각 집합으로 학습한 모형은 새 표적이나 새 화학 공간에 잘 옮겨 가지 않는다. 작은 데이터셋과 상관 높은 기술자에 과적합하기 때문이다. 스캐폴드 호핑은 다양한 화학 공간을 요구하는데 모형이 정확도를 잃고 유효하지 않은 화학 구조를 만들어 낸다.

10절과 11절 사이의 거리

10절은 1상 성공률 80–90퍼센트, 연간 540억 달러 절감, 생리활성 향상 70퍼센트를 적는다. 11절은 “AI가 설계한 분자 대부분은 합성이 불가능하고 약리학적 적절성이 없다”고 적는다.

두 절 사이에 한 문단이 통째로 겹친다는 점도 눈에 띈다. 10절 마지막 문단과 11절 중간 문단이 거의 같은 문장으로 되어 있다. 지식재산권 우회의 이점, 포화된 치료 영역에서의 전략적 가치, 결합친화도·용해도·선택성·대사 안정성의 개선을 말하는 대목이다.

서로 다른 온도의 두 서술이 한 장 안에 있고, 그 사이에 편집되지 않은 중복이 남아 있다.

CLOSING

이 장이 남기는 것

요약 · 그리고 읽고 난 뒤의 판단

01 · 두 가지 재설계

조각 기반 설계는 작은 조각을 키우고 잇고 합쳐 분자를 만든다. 스캐폴드 호핑은 곁사슬을 그대로 두고 핵심 뼈대를 갈아 끼운다. 전자는 없던 것을 짓고, 후자는 있는 것을 바꾼다.

02 · 표 19.2의 한계 열

여덟 계산 기법 중 다섯이 ‘데이터의 품질이나 규약에 정확도가 좌우된다’고 적는다. 기법을 바꿔서 풀리는 문제가 아니라는 뜻이다.

03 · 구조 기반이 비어 있다

딥러닝 드노보 설계는 대부분 리간드 기반이고, 결합 부위 정보를 쓰는 구조 기반 생성 설계에는 AI가 아직 널리 침투하지 않았다고 원문이 명시한다.

04 · 11절이 가장 정직하다

“AI가 설계한 분자 대부분은 합성이 불가능하고 약리학적 적절성이 없다.” ‘미래 방향’이라는 제목 아래 적힌 이 한 문장이 10절의 모든 수치를 읽는 기준이 된다.

옮긴이의 판단

이 장의 주제는 이 책에서 가장 ‘화학’에 가깝다. 분자를 부품으로 나누고, 무엇을 남기고 무엇을 바꿀지 정하는 일이다. 그 작업의 실체를 잘 정리했고, 표 19.2는 여덟 계산 기법의 장단점을 나란히 놓은 실용적인 참조표다.

그런데 이 장에는 확인해야 할 곳이 유난히 많다. 두 주제를 가르는 정의 문장이 같은 말을 두 번 하고, 지수가 사라져 10⁶⁰이 60이 되고, EC₅₀가 마이크로몰에서 밀리몰이 되고, 정제 제조 공정 논문이 세로토닌 수용체 조절제의 근거로 인용되고, 2007년 논문이 2020년대 모형의 설계를 설명하는 자리에 붙어 있고, 10절과 11절 사이에 한 문단이 통째로 겹친다. 개별 사실이 틀렸다기보다 원고가 최종 점검을 거치지 않은 흔적으로 보인다.

그래서 이 장은 이렇게 읽는 편이 낫다고 본다. 본문의 개념 설명과 표 19.1·19.2는 가져가되, 구체적 수치와 인용은 원 논문에서 확인할 것. 특히 10절의 성공률 비교는 그대로 인용하면 안 된다. 1상 통과율과 전 단계 통과율은 같은 것을 재지 않는다.

그럼에도 11절은 남는다. “AI가 설계한 분자 대부분은 합성이 불가능하고 약리학적 적절성이 없다”는 문장은 이 책 전체에서 생성 모형의 한계를 가장 직설적으로 적은 대목이다. 화학 공간이 10⁶⁰개라는 사실은 기회이면서 동시에 함정이다. 그중 만들 수 있고 몸에서 작동하는 것은 극히 일부이고, 생성 모형은 아직 그 구분을 잘하지 못한다.