무엇을 먹이는가
전통적 방법은 임상·제약 실험실에서 이루어졌다. 자원집약적이고 오래 걸린다. 소규모 분석에만 맞아서 대규모 데이터를 다루기 어렵고, 그래서 조기 예측의 효율이 떨어진다. 일부 방법은 약물의 구조와 복잡한 상호 관계 같은 특징을 아예 고려하지 않아 해석가능성과 정확도가 함께 나빠진다.
네 갈래의 데이터
- 화학 데이터 — 구조 표현. 이미지, 문자열 형식(
SMILES), 분자 기술자. 약물의 화학적 성질을 이해하는 토대다. - 생물학 데이터 — 약물 표적, 효소, 수송체 정보. 생물학적 경로에 근거해 있음직한 상호작용을 예측하게 한다.
- 표현형·임상 데이터 — 적응증, 부작용, 알려진 상호작용. 아직 관찰되지 않은 상호작용을 예측할 맥락을 준다.
- 네트워크 데이터 — 약물–약물, 약물–단백질, 단백질–단백질 상호작용의 그래프 표현. 생물학 시스템 안에서 약물이 서로에게 미치는 영향을 통째로 보게 한다.
다중오믹스 데이터셋 대부분에서 비유럽계 조상이 크게 과소대표되어 있다. 유전체학과 약물유전체학 연구의 대상이 오랫동안 유럽계였기 때문이다.
약물유전체 변이 데이터가 조상에서 유래하므로, 그렇게 치우친 데이터로 만든 예측은 집단 특이적 바이오마커를 놓치고 약물 안전성과 유효성을 부정확하게 평가하게 된다. 유전적 조상은 약물 관련 이상사건의 핵심 결정 요인이므로 집단 유전체 데이터를 기능적 상호작용 네트워크와 통합해야 한다는 것이 이 절의 결론이다.
덧붙일 것이 하나 있다. 이 문단은 이 장에 두 번 나온다. 2.2절과 7.1절에 거의 같은 문장으로 실려 있다. 중요한 지적이 두 번 나오는 것 자체는 문제가 아니지만, 문장 단위로 겹친다는 것은 원고가 최종 통합 편집을 거치지 않았다는 뜻이다.
부분구조를 본다
그래프 신경망은 데이터를 그래프 구조로 표현하는 신경망이다. 분자 수준에서는 노드가 원자, 엣지가 결합이고, 약물 상호작용 수준에서는 노드가 약물, 엣지가 상호작용이다.
가장 중요한 원리는 부분구조 인식(substructure-awareness)이다. 분자 전체를 계산에 올리는 대신 실제로 상호작용에 관여하는 특정 화학 조각만 골라 집중한다. 그 조각을 부분구조라 부른다.
크기에 맞춰 조각을 고른다
크기 적응 기제와 어텐션으로 다양한 크기와 모양의 부분구조를 식별하고, 가장 반응성이 높은 분자에 점수를 매겨 우선순위를 정한다. 부분구조–부분구조 상호작용 모듈(SSIM)로 서로 다른 약물에서 우선순위가 매겨진 부분구조끼리의 상호작용을 본다. SAGNN은 에고 부분그래프로 원자 주변의 국소 화학 환경을 얻고, 컷 부분그래프로 덜 중요한 엣지를 제거해 핵심 상호작용을 분리한다.
공동 어텐션
그래프 어텐션 네트워크(GAT)를 쓰되 공동 어텐션 기제로 작동한다. 생물학적 관련성에 근거해 분자 안의 원자마다 서로 다른 점수와 가중치를 자동으로 매기고, 그 가중치로 상호작용에 관여하는 영역을 인식한다.
결합을 문으로 삼는다
원자 사이의 화학 결합을 문(gate)으로 취급한다. 모형은 그 문을 열고 닫도록 학습되고, 그것이 원자 사이 메시지의 흐름을 통제한다. 통제된 흐름이 약물 쌍에서 가장 중요한 부분구조를 드러낸다. 그다음 공동 어텐션으로 그 부분구조 사이의 상호작용에 점수를 매긴다.
여러 머리로 동시에
자기 어텐션으로 이웃마다 중요도 점수를 매겨 가장 관련 있는 영역에 집중한다. 다중 헤드 어텐션을 써서 한 헤드가 한 과제를 맡되 여러 헤드가 병렬로 작동해 정보를 합친다.
안과 밖을 함께 본다
두 개의 신경망으로 두 종류의 정보를 모은다. 하나는 분자 내부 구조, 다른 하나는 구조 사이의 외부 상호작용이다. 유향 메시지 전달 신경망으로 약물 분자 안의 부분구조를 식별하고, 공동 어텐션으로 그 부분구조들 사이의 상호작용에 점수를 매긴다. 개별 분자 구조와 그들 사이의 상호작용을 함께 모형화하므로 정확도가 올라가고 예측된 상호작용을 되짚을 수 있다.
부분구조 하이라이트
DGNN-DDI로 코로나19 치료에 함께 쓸 수 있는 약물 쌍을 살핀 사례가 있다. SARS-CoV-2에 쓰이는 알려진 항바이러스 화합물들의 조합을 검토했다.
주목할 발견은 하나다. 니타족사니드에서 크레실 아세테이트 유사 부분구조가 여러 시너지 조합에 걸쳐 일관되게 식별되었다. 렘데시비르, 아모디아퀸, 아르비돌과의 조합에서 모두 그랬다.
성능 수치는 모형이 얼마나 맞혔는지를 말한다. 이 그림은 모형이 왜 그렇게 판단했는지를 말한다.
초록 하이라이트는 모형이 상호작용에 가장 중요하다고 판단한 분자 수용장이고, 붉은 원은 그 부분구조의 중심이다. 표시된 지표 (h, t)는 각각 약물 x와 약물 y에서 부분구조를 추출한 모형의 층을 가리키며, 층이 다르면 서로 다른 규모의 특징을 포착한다.
같은 부분구조가 여러 조합에서 반복해 짚힌다는 것은 그 조각이 실제로 반응의 자리일 가능성을 시사한다. 약물 재창출과 병용요법 설계에 이 해석가능성이 필요한 이유가 여기 있다.
성적표와 단서
| 모형 | 정확도 | AUC | F1 | 정밀도 | 재현율 | AUPR |
|---|---|---|---|---|---|---|
| GAT–DDI | 0.7894 | 0.8653 | 0.8045 | 0.7676 | 0.8682 | 0.8398 |
| GMPNN–CS | 0.9485 | 0.9834 | 0.9495 | 0.9346 | 0.9725 | 0.9785 |
| SA–DDI | 0.9565 | 0.9868 | 0.9573 | 0.9472 | 0.9746 | 0.9834 |
| SSI–DDI | 0.8965 | 0.9541 | 0.8993 | 0.8763 | 0.9321 | 0.942 |
| DGNN–DDI | 0.9609 | 0.9894 | 0.9616 | 0.9472 | 0.9788 | 0.9863 |
이 장의 가장 좋은 대목이다. 표를 제시한 직후 이렇게 적는다.
“모형의 성능 점수가 높더라도 그 연구의 방법론에 비추어 해석하는 것이 매우 중요하다. 이 결과는 DrugBank 데이터셋으로 얻은 것이므로 실제 임상 데이터에 견주면 편향이 있을 수 있다. 모형의 일반화 성능을 확인하려면 외부 데이터셋으로 검증해야 한다. 위양성과 위음성을 피하는 성능을 이해하는 것이 매우 중요한데, 약물 상호작용을 조금이라도 잘못 분류하면 환자의 안전에 영향을 줄 수 있기 때문이다.”
이 책의 여러 장이 성능 수치를 인용했지만 그 수치를 제시한 바로 그 자리에서 조건을 붙인 곳은 드물다. 16장은 지표 공식이 틀렸고, 17장은 산술이 맞지 않는 조합을 실었고, 19장은 서로 다른 구간의 성공률을 나란히 놓았다. 이 장은 자기 표에 스스로 조건을 달았다.
이 표의 출처는 Ma & Lei(2023)이고, 표에서 1위를 차지한 DGNN-DDI가 바로 그 논문이 제안한 모형이다. 새 모형을 제안하는 논문이 자기 모형을 기존 모형들과 비교해 우위를 보이는 것은 이 분야의 표준 관행이지만, 비교를 수행한 쪽이 승자의 개발자라는 사실은 읽는 사람이 알고 있어야 한다. 독립적인 제3자 벤치마크가 아니다.
표 자체에도 눈에 걸리는 곳이 있다. SA-DDI와 DGNN-DDI의 정밀도가 0.9472로 정확히 같다. 우연일 수 있지만 소수점 넷째 자리까지 일치하는 것은 드물다. SSI-DDI의 AUPR만 0.942로 소수점 셋째 자리까지 적혀 있는 것도 다른 값들과 형식이 다르다.
이 지적들이 결론을 뒤집지는 않는다. 다만 원문 스스로 “외부 데이터셋으로 검증해야 한다”고 적었으므로, 그 말을 그대로 따르면 된다.
섞고, 고르고, 만든다
하이브리드
- 힌지 손실 마르코프 확률장 + 로지스틱 회귀 — 다양한 화학·생물 데이터를 써서 상호작용을 예측한다. 근거의 가중치를 효과적으로 학습해 정확도와 시간 효율 양쪽에서 우수한 성능을 냈다.
- CSAN–BiLSTM–Att — 합성곱 신경망에 자기 어텐션과 양방향 LSTM 층을 결합하고, 차분 진화와 파이어 호크 최적화 같은 진화 알고리즘으로 최적화했다.
- HF–DD — 분자 구조를 넘어선 여러 생의학 데이터의 통합을 강조한다. 여러 약물 유사도 척도와 융합 전략으로 상호작용 사건을 예측한다.
강화학습
하이브리드 모형의 하이퍼파라미터 최적화에서 이득이 확인되었다. 무작위 탐색과 비교해 일관성과 시간 효율이 좋았다. LSTM 같은 에이전트가 검증 데이터셋의 피드백에 근거해 모형을 고르고 매개변수를 조정하며, 정확도를 보상 신호로 최대화한다.
REST(강화 학생–교사 커리큘럼 학습)는 학습 데이터의 효과적인 표집에 쓴다. DDI 데이터셋의 불균형을 모형 성능에 따라 표집 전략을 동적으로 조정해 해결한다. AutoDDI는 DDI 예측에 가장 맞는 그래프 신경망 구조를 강화학습으로 설계해 수작업 개입과 전문 지식의 필요를 없앤다.
다만 원문은 곧바로 단서를 단다. “강화학습은 모든 경우에 맞는 해법이 아니다. 계산 자원을 많이 요구하므로 일부 연구 환경에서는 장벽이 될 수 있다.”
구조 기반과 리간드 기반
| 항목 | 구조 기반 | 리간드 기반 |
|---|---|---|
| 주된 초점 | 생물학적 표적의 3차원 구조 | 알려진 활성 리간드의 성질과 생리활성 |
| 구조 정보 | 표적의 고해상도 구조 데이터가 필요하다 | 표적의 구조 데이터가 필요 없다 |
| 핵심 입력 | 단백질–리간드 상호작용, 결합 부위, 도킹 정보 | 분자 기술자, 화학 구조, 알려진 화합물의 활성 데이터 |
| AI의 적용 | 딥러닝이 결합친화도와 도킹 점수를 예측하고 화합물 라이브러리를 선별한다 | GNN 등이 특징을 학습해 새 생리활성 화합물을 예측·설계한다 |
| 장점 | 물리적 결합에 근거한 합리적 설계. 구조를 알면 정확하다 | 표적 구조를 몰라도 쓸 수 있다. 드노보 생성이 가능하다 |
| 한계 | 정확한 구조 데이터가 없으면 무력하다. 계산 비용이 높다 | 리간드 데이터의 질과 양에 의존한다. 새로운 표적 상호작용을 놓칠 수 있다 |
검증, 윤리, 그리고 앞으로
검증의 일차 지표로 정확도와 설명가능성이 꼽힌다. 설명가능 AI를 넣는 것이 신뢰를 쌓는 또 하나의 단계다. 투명성이 있어야 임상의가 모형의 작동 방식과 의사결정 과정, 고려된 요인을 이해한다. 다만 견고한 XAI 기제의 개발이 아직 충분치 않고, 데이터의 품질과 가용성이 성능에 크게 영향을 주며, XAI를 붙인 모형을 임상에 통합하는 일도 남아 있다.
6.2 · 윤리
세계보건기구가 제시한 네 원칙은 자율성, 선행, 악행 금지, 정의이고, 여기에 프라이버시·공정성·투명성·책임성의 운영 지침이 따른다. 국제제약의사·제약의학협회연맹(IFAPP)의 국제 윤리 프레임워크가 이 원칙들을 제약 연구로 확장해 과제 착수부터 규제 제출까지 전 단계에서 투명한 보고와 팀 차원의 책임을 요구한다.
이 절이 짚는 구체적 문제는 잘못된 고지 동의다. 환자가 신약 개발 과정의 복잡한 기전을 이해하지 못한 채 동의하면 비현실적 기대가 생기고 그것이 불신으로 이어진다. 개인 맞춤 치료가 환자의 자율성을 넓혀 주리라는 기대 앞에서 오해와 오독의 위험이 오히려 장애가 된다는 지적이다.
7.2 연합학습
각 참여 기관이 자기 데이터로 현장에서 학습하고 가중치나 기울기 같은 모형 갱신분만 중앙 서버나 다른 참여자에게 보낸다. 원자료를 공유하지 않으므로 GDPR과 HIPAA 같은 규정을 지키면서 협력할 수 있다.
- 해시그래프 기반 연합학습 — 지역 모형 갱신분을 참여자의 절대다수가 검증하도록 해 부정직한 기여를 탐지하고 신뢰성을 높인다.
- MELLODDY — 여러 기업이 데이터 유출 없이 화합물과 분석에 걸친 분류·회귀 모형을 공동으로 개선한 성공 사례로 제시된다. 다중양식 데이터셋(고내용 영상, 보조 약리 데이터)으로의 확장도 시도되고 있다.
- 남은 문제 — 비독립·비동일분포(non-IID) 데이터, 통신 부담, 보안 위험. 기관마다 형식·품질·주석 기준이 달라 이질성이 생기고, 그것이 중앙집중 방식에 견주어 성능과 안정성과 신뢰성을 떨어뜨릴 위험을 만든다. 이상약물반응이 드물어 데이터셋이 치우치는 문제도 함께 있다.
이 연합학습 사업의 이름이 같은 문단 안에서 “MEFFLODDY”와 “MELLODY”로 두 번 다르게 적혀 있다. 실제 이름은 MELLODDY(Machine Learning Ledger Orchestration for Drug Discovery)다.
사소해 보이지만 찾아보려는 독자에게는 사소하지 않다. 이름이 틀리면 검색이 되지 않는다.
7.3 양자 기계학습
중첩은 양자계가 여러 상태를 동시에 나타내는 성질이고, 그 덕분에 고전 모형보다 넓은 가설 공간을 평가할 수 있다. 얽힘은 데이터 표현의 문제를 해결해 양자 상태 안에 더 많은 정보를 담게 한다. 자주 쓰이는 알고리즘으로 양자 서포트 벡터 머신(QSVM)과 양자 신경망(QNN)이 꼽힌다.
그런데 한계 목록이 더 길다. 현재 양자컴퓨터의 NISQ 상태 — 큐비트가 적고 오류가 많다 — 는 실제 분자 데이터셋의 복잡성과 크기를 감당하지 못한다. 고차원 분자 기술자를 양자 회로에 인코딩하는 과정에서 결정적인 데이터가 손실될 위험이 있다. 하이브리드 양자–고전 모형을 통합할 때 설계 복잡성과 계산 부담이 생기고, 양자 시스템이 고전 암호를 무력화할 수 있다는 문제도 있다. 높은 인프라 비용, 제한된 기관 접근성, 전문 인력의 필요, 그리고 고전 시스템과 양자 시스템 사이의 대용량 데이터 전송이 만드는 통신 병목이 잠재적 양자 속도 이득을 상쇄한다.
이 장이 남기는 것
부분구조 인식이 이 장의 핵심이다. 분자 전체가 아니라 실제로 부딪히는 조각을 골라 집중한다. GMPNN이 화학 결합을 여닫는 문으로 삼는 발상이 그 원리를 가장 잘 보여 준다.
표 20.1 바로 아래에 원문 스스로 이렇게 적었다 — DrugBank 데이터라 실제 임상 데이터에 견주면 편향이 있을 수 있고, 외부 데이터셋으로 검증해야 하며, 약물 상호작용을 조금만 잘못 분류해도 환자 안전에 영향을 준다.
그 표의 출처는 Ma & Lei(2023)이고, 1위를 한 DGNN-DDI가 그 논문이 제안한 모형이다. 표준 관행이지만 독립적인 제3자 벤치마크는 아니다.
비유럽계 조상이 오믹스 데이터셋에서 크게 과소대표되어 있다. 유전적 조상은 약물 이상사건의 핵심 결정 요인이므로 이 편향은 곧 예측의 부정확으로 이어진다. 이 장은 그 지적을 두 번 한다.
이 장은 스무 개 장 가운데 수치를 다루는 태도가 가장 나은 축에 든다. 표 20.1을 제시한 직후 “외부 데이터셋으로 검증해야 한다”, “위양성과 위음성을 이해하는 것이 매우 중요하다”, “조금만 잘못 분류해도 환자 안전에 영향을 준다”고 적는다. 강화학습을 소개한 직후에도 “모든 경우에 맞는 해법이 아니다”라고 단서를 단다. 양자 기계학습 절은 가능성 세 문단에 한계 다섯 문단이다. 소개한 것마다 그 자리에서 조건을 다는 습관이 이 장 전체에 배어 있다.
그럼에도 짚어 둘 것이 있다. 표 20.1의 비교를 수행한 쪽이 1위 모형의 개발자라는 사실은 원문에 명시되지 않는다. 인용 표기 (Ma & Lei, 2023)를 확인해야만 알 수 있다. “외부 데이터셋으로 검증해야 한다”는 원문의 조언은 정확히 이 상황을 겨냥한 것이므로, 두 사실을 나란히 놓고 읽으면 조언의 무게가 달라진다.
편집의 흔적도 남아 있다. 조상 편향에 관한 문단이 2.2절과 7.1절에 거의 그대로 두 번 실렸고, MELLODDY의 이름이 한 문단 안에서 두 번 다르게 적혔다.
마지막으로 이 장의 선언을 짚어 두고 싶다. 참고문헌 앞에 이런 문장이 있다. “언어를 다듬는 데 생성형 AI 도구(구글 제미나이, 퀼봇, 그래머리)를 사용했다. 저자들이 그 정확성에 대한 전적인 책임을 진다.”
이 책에서 그런 선언을 실은 장은 이 장뿐이다. AI로 신약을 설계하자는 책에서, 자기가 AI를 어떻게 썼는지 밝힌 것이 한 장이라는 사실은 그 자체로 기록해 둘 만하다.